معلومة

6.S: الأساس الجيني للتعقيد (المراجع) - علم الأحياء

6.S: الأساس الجيني للتعقيد (المراجع) - علم الأحياء


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

6.S: الأساس الجيني للتعقيد (المراجع)

التعقيد الجيني لضعف العقدة الجيبية الأذينية

تعد خلايا جهاز تنظيم ضربات القلب في العقدة الجيبية الأذينية القلبية (SAN) ضرورية للتلقائية القلبية الطبيعية. يؤدي الخلل في تنظيم ضربات القلب إلى ضعف العقدة الجيبية الأذينية البشرية (SND). يحدث SND بشكل عام في السكان المسنين ويرتبط بضعف وظيفة جهاز تنظيم ضربات القلب مما يؤدي إلى عدم انتظام ضربات القلب. الأفراد الذين يعانون من SND لديهم مجموعة متنوعة من الأعراض بما في ذلك بطء القلب الجيوب الأنفية ، وتوقف الجيوب الأنفية ، وكتلة SAN ، وبطء القلب / متلازمة عدم انتظام دقات القلب ، والإغماء. الأهم من ذلك ، أن الأفراد الذين يعانون من SND يبلغون عن عدم الكفاءة الزمنية استجابة للإجهاد و / أو التمرين. قد يكون SND وراثيًا أو ثانويًا للحالات الجهازية أو القلب والأوعية الدموية. تقتصر الإدارة الحالية للمرضى الذين يعانون من SND على تخفيف أعراض عدم انتظام ضربات القلب وزرع جهاز تنظيم ضربات القلب إذا لزم الأمر. إن عدم وجود تدابير علاجية فعالة تستهدف الأسباب الكامنة وراء SND يجعل إدارة هؤلاء المرضى صعبة بسبب طبيعتها التقدمية وقد سلط الضوء على الحاجة الماسة لتحسين فهمنا للأساس الميكانيكي الأساسي لـ SND. تركز هذه المراجعة على المعلومات الحالية حول الجينات الكامنة وراء SND ، متبوعة بالآثار المستقبلية لهذه المعرفة في إدارة الأفراد الذين يعانون من SND.

الكلمات الدالة: GIRK4 HCN4 Nav1.5 الرجفان الأذيني كالسيكسترين -2 الوراثة الوراثية متلازمة الجيوب الأنفية المريضة ضعف العقدة الجيبية الأذينية.

حقوق النشر © 2021 والاس ، الرفاعي ، ميسيركا ، هوند ، مانجوني ، موهلر.

بيان تضارب المصالح

أعلن المراجع HZ عن تأليف مشترك سابق مع المؤلفين PM و MM إلى محرر المناولة. يصرح المؤلفون المتبقون أن البحث تم إجراؤه في غياب أي علاقات تجارية أو مالية يمكن تفسيرها على أنها تضارب محتمل في المصالح.


ما الذي يسبب التوزيع المستمر للصفات المظهرية للصفات الكمية؟

يرجع الاختلاف المستمر في السمات المعقدة إلى التعقيد الوراثي والحساسية البيئية. ينشأ التعقيد الجيني من فصل الأليلات في مواقع متعددة. غالبًا ما يكون تأثير كل من هذه الأليلات على النمط الظاهري للسمات صغيرًا نسبيًا ، ويكون تعبيرها حساسًا للبيئة. يمكن أن تعتمد التأثيرات الأليلية أيضًا على الخلفية الجينية والجنس. بسبب هذا التعقيد ، يمكن أن تؤدي العديد من الأنماط الجينية إلى ظهور نفس النمط الظاهري ، ويمكن أن يكون للنمط الجيني نفسه تأثيرات نمطية مختلفة في بيئات مختلفة. وبالتالي ، لا توجد علاقة واضحة بين النمط الجيني والنمط الظاهري.


الأساس الجيني لتطور سوما: دليل ميكانيكي للخيار المشترك للجين الناجم عن الإجهاد في منظم رئيسي للنمو

في الكائنات متعددة الخلايا ذات الخلايا المتخصصة ، يكون التمييز الأكثر أهمية بين أنواع الخلايا بين الخلايا التناسلية (الجرثومية) والخلايا غير التناسلية / الجسدية (سوما). على الرغم من أن سوما ساهمت في الزيادة الملحوظة في تعقيد العديد من السلالات متعددة الخلايا ، إلا أنه لا يُعرف سوى القليل عن أصولها التطورية. لقد اقترحنا سابقًا أن تطور الجينات المسؤولة عن تمايز الخلايا الجسدية تضمن الخيار المشترك لجينات مقايضة تاريخ الحياة التي عززت البقاء على قيد الحياة في الكائنات وحيدة الخلية على حساب التكاثر الفوري. في الطحالب الخضراء متعددة الخلايا ، فولفوكس كارتري، يتم تحديد مصير الخلية في وقت مبكر من التطور عن طريق التعبير التفاضلي للجين التنظيمي الرئيسي المعروف باسم رجاء. وثيقة الصلة ريجا-مثل التسلسل (RLS1) موجود في قريبه أحادي الخلية ، كلاميدوموناس رينهاردتي. RLS1 يتم التعبير عنها استجابة للتوتر ، واقترحنا أن يسببها بيئيًا RLS1-مثل الجين تم اختياره في مسار تنموي في النسب المؤدي إلى V. كارتيري. ومع ذلك ، فإن السيناريو التطوري الدقيق المسؤول عن حدث الخيار المشترك المفترض لم يتحدد بعد. نوضح هنا أنه بالإضافة إلى كونه خاضعًا للتنظيم التنموي ، رجاء يمكن أن يكون سببها أيضًا منبهات بيئية ، مما يشير إلى ذلك رجاء حافظ على تنظيم الأجداد. وجدنا أيضًا أن غياب بروتين RegA الوظيفي يمنح حساسية متزايدة للتوتر ، بما يتوافق مع RegA الذي له دور مباشر أو غير مباشر في استجابات الإجهاد. بشكل عام ، توفر هذه الدراسة (1) دليلًا ميكانيكيًا على الخيار المشترك للجين المستحث بيئيًا في منظم تنموي رئيسي ، (2) تدعم وجهة النظر القائلة بأن الابتكارات المورفولوجية الرئيسية يمكن أن تتطور من خلال التغييرات التنظيمية و (3) تجادل لدور الإجهاد في تطور التعقيد متعدد الخلايا.

الكلمات الدالة: Volvox carteri تطور الخيار المشترك لتطوير ضغوط سوما regA.


مناقشة

تحث البيئة الحرارية الجديدة على إعادة توصيل تنظيم التمثيل الغذائي

تعتبر درجة الحرارة عاملاً رئيسًا في تعديل التعبير عن العديد من الجينات في ectotherms ودراستها جيدًا بشكل خاص ذبابة الفاكهة [19 ، 20 ، 39]. أظهرت مجموعاتنا التجريبية التي تطورت في بيئة حرارية ساخنة جديدة اختلافات كبيرة للغاية في التعبير الجيني التي تنطوي على العديد من جينات المسارات المحددة جيدًا. كانت الجينات ذات التنظيم المنخفض في المجموعات السكانية الساخنة ذات أهمية خاصة ، لأنها تشير إلى تنظيم عالمي لأسفل لإنتاج الطاقة في الذباب المتطور الساخن ، مما يؤثر على تحلل السكر ، ودورة TCA ، ومسارات الفسفرة المؤكسدة. ومن المثير للاهتمام ، أن دراسة مكررة للغاية في الإشريكية القولونية وجد أن بوليميراز الحمض النووي الريبي هو الجين الأكثر استهدافًا عبر التكرارات ، مما أدى إلى انخفاض معدل تخليق البروتين [40] ، مما يوفر دليلًا إضافيًا على أن الاستجابة التطورية المهمة للبيئات الساخنة تتمثل في تقليل الزيادة في إنتاج الطاقة وتخليق البروتين ، وهو زاد في البيئات الحارة وربما يفرض تكلفة كبيرة.

تمشيا مع إعادة الأسلاك الأيضية المعدلة للمجموعات الساخنة ، وجدنا اختلافات كبيرة في ثاني أكسيد الكربون2 الإنتاج بالنسبة إلى مجموعات التحكم الأجداد والمتطورة على البارد (انظر الشكل 2 هـ ، الملف الإضافي 1: الشكل S3 والطرق والنتائج التكميلية). خلافا للتوقعات الساذجة ، CO2 كان الإنتاج أعلى في الذباب الحار. ومع ذلك ، يتم قياس التمثيل الغذائي أثناء الراحة والتعبير الجيني في لحظتين مختلفتين من الدورة اليومية للمجموعات السكانية المتطورة ، مما يشير إلى أن الارتباط بين التعبير الجيني وإنتاج الطاقة قد لا يكون مباشرًا. بالإضافة إلى ذلك ، ارتفاع ثاني أكسيد الكربون2 يتوافق الإنتاج في الذباب الساخن مع زيادة O2 الاستهلاك المرتبط بانخفاض نشاط AMPK [41]. مزيد من الأفكار حول هذا النمط غير البديهي من ثاني أكسيد الكربون2 يأتي الاستهلاك من التحليل الأيضي لـ D. melanogaster تحت مجموعة واسعة من درجات الحرارة التنموية [42]. في درجات الحرارة القصوى ، تم استنفاد الذباب من السكريات ومستقلبات الطاقة (NAD + و NADP + و AMP) ، والتي تُعزى إلى عدم قدرتها على الحفاظ على التوازن الخلوي. إذا كان للظروف الحارة في تجربتنا نفس التأثير ، فقد يستنفد الذباب الذي لم يتطور إلى هذه البيئة أيضًا السكريات ومستقلبات الطاقة. استجابةً لذلك ، يمكن زيادة تنظيم الإنزيمات في تحلل السكر ودورة TCA ومسارات الفسفرة المؤكسدة. قد يكون الذباب المتطور على الساخن قد اكتسب القدرة على الحفاظ على التوازن الخلوي في درجات حرارة عالية ، مما يسمح بتمثيل غذائي أعلى أثناء الراحة دون زيادة تنظيم جينات المسار الأيضي.

نتائجنا تتناقض مع دراسة حديثة حيث CO2 تم حفظ الإنتاج بين D. melanogaster المجموعات السكانية التي تطورت في بيئات حرارية مختلفة [43]. مع وجود العديد من التفاصيل التجريبية التي تختلف بين الدراسات (الخطوط الأنثوية مقابل مجموعات الأفراد المهجرين ، قياسات 20 دقيقة خلال اليوم مقابل التمثيل الغذائي أثناء الراحة بين عشية وضحاها) ، فإن تفسير هذا التناقض الظاهري أمر صعب. ومع ذلك ، فإنه يتوافق بشكل جيد مع الجدل العام حول تأثير درجة الحرارة على تطور التمثيل الغذائي [44]. نستنتج أن الاختلافات المتسقة في CO2 يوفر الإنتاج بين الأسلاف والمجموعات المتطورة دليلًا قويًا على التطور حسب درجة الحرارة لتنظيم التمثيل الغذائي ، ولكنه يشير أيضًا إلى أن التغيرات الفسيولوجية الأساسية أكثر تعقيدًا.

يشرح AMPK التغيرات المظهرية التي لوحظت في المجموعات الساخنة المتطورة

استنادًا إلى التحليلات الجينومية وحدها ، لا يمكن استبعاد الجينات الأخرى في سيسترين الذروة كأهداف للاختيار ، أو ثلاثة جينات صغيرة أخرى تتداخل مع توقيع اختيار SNF4Aγ (ملف إضافي 2: جدول S3). بالاقتران مع بيانات التعبير ، ومع ذلك ، فإن دور SNF4Aγ و سيسترين كما تصبح الدوافع الأساسية لإعادة الأسلاك الأيضية واضحة. سيسترين يعدل معدل الفسفرة لبروتين كيناز المنشط AMP (AMPK) [45] ، والذي يتكون من SNF4Aγ واثنين من الوحدات الفرعية الأخرى. AMPK هو لاعب رئيسي في توازن الطاقة على المستويين الخلوي والكائن الحي ، وكلاهما SNF4Aγ و سيسترين ترتبط ارتباطًا مباشرًا بنشاط AMPK [45،46،47]. تؤدي المستويات المنخفضة من ATP إلى تنشيط AMPK ، مما يؤدي إلى زيادة تنظيم تحلل السكر والتكوين الحيوي للميتوكوندريا [48]. علاوة على ذلك ، فإن المسارات المكلفة للطاقة ، مثل إنتاج الأحماض الدهنية وتكوين السكر ، تخضع للتنظيم المنخفض بواسطة AMPK [49]. يؤدي تعطيل AMPK إلى التنظيم النازل لتحلل السكر والتنظيم الأعلى للمسارات الابتنائية مثل إنتاج الأحماض الدهنية ، وكلاهما شوهد في بياناتنا. ومن المثير للاهتمام ، أن Pfk ، الإنزيم المستهدف لـ AMPK في تحلل السكر ، هو أول إنزيم خاضع للتنظيم السفلي لمسار تحلل السكر في مجموعة البيانات الخاصة بنا (الشكل 2 أ ، السهم الأزرق). في D. melanogaster، تنظيم تنازلي بوساطة تدخل الحمض النووي الريبي لـ SNF4Aγ يزيد من محتوى الجلوكوز في العضلات والدهون في الجسم [50] ويحث على سلوك الجوع [41]. تم أيضًا التعبير عن بعض جينات مسار إشارات مستقبلات الأنسولين بشكل تفاضلي في المجموعات السكانية الساخنة التطور (Ilp6, InR، راجع الملف الإضافي 1: الشكل S1). علاوة على ذلك ، تُظهر أيضًا بعض الإنزيمات الرئيسية المشاركة في إنتاج الأحماض الدهنية (ACCoAs و ACC و FASN2 و Desat1 و CG30008 و CG33110 و CG18609 انظر الملف الإضافي 1: الشكل S1) أيضًا إشارة للتنظيم الأعلى ، بما يتوافق مع التثبيط المباشر لـ ACC بواسطة AMPK [51]. تؤدي زيادة درجات الحرارة والضغط الحراري إلى استنفاد تخزين الدهون في D. melanogaster [52] من خلال استدعاء موت الخلايا المبرمج في الجسم الدهني - وهي عملية تعتمد على SNF4Aγ [53] الذي يربط نمط التعبير الشبيه بالجوع الذي لوحظ هنا بالتكيف مع درجة الحرارة. سيسترين يرتبط أيضًا بتنظيم الالتهام الذاتي في ذبابة الفاكهةمن خلال دورها في تفعيل AMPK [54 ، 55].

وبالتالي ، تشير نتائجنا إلى أن نشاط منظم التمثيل الغذائي الرئيسي AMPK يتم تعديله من خلال التنظيم التفاضلي للوحدة الفرعية SNF4Aγ والتفاعل الجيني سيسترين في المجتمعات الساخنة التطور. نظرا للدور المركزي ل SNF4Aγ و سيسترين بالنسبة لإعادة الأسلاك الأيضية التي تعتمد على درجة الحرارة ، فقد اعتقدنا أن كلا الجينين يجب أن يختلفا على طول خطوط درجة الحرارة في التجمعات الطبيعية. بينما لم نجد دليلاً على العيادة سيسترين، أنماط SNF4Aγ تطابق توقعاتنا. تم تحديد تحليل تعدد أشكال الجينوم الكامل SNF4Aγ كواحد من أفضل المرشحين في أمريكا الشمالية كلينال D. melanogaster السكان [22]. الاختلاف Clinal والموسمية SNF4Aγ في D. melanogaster و D. simulans مزيد من تضمين درجة الحرارة كمحرك تكيفي [21 ، 24]. إعادة تحليل البيانات الجينية للسكان كلينال [23] ، SNF4Aγ هو من بين 603 جينات متمايزة تشترك فيها أمريكا الشمالية وأستراليا D. simulans السكان. التعبير الجيني SNF4Aγ هو كلينال في أوروبا D. subobscura السكان ، مع السكان الجنوبيين لديهم مستويات تعبير أقل [19] ، مما يوازي الاستجابة التي لوحظت في مجموعات التطور التجريبية لدينا. نظرًا لأنه قد يتم الحفاظ على كتلة النمط الفرداني المختارة جزئيًا في مجموعات سكانية أخرى ، فقد اختبرنا تعدد الأشكال التشخيصي للتباين الشعاعي. بشكل ملحوظ ، السكان من الأطراف المتطرفة من cline أمريكا الشمالية يظهرون إشارة شائكة للتشخيص SNPs. ومع ذلك ، كانت الإشارة مختلطة بالنسبة للسكان الأقل تطرفاً.

يؤدي عزل المواقع ذات التأثير الكبير عند ترددات الأليل المتوسطة إلى التطور السريع

التحليل المشترك لبيانات إعادة تسلسل الجينوم الكامل والنسخية لمجموعة حديثة D. simulans تحديد السكان الذين يتطورون في بيئة حرارية جديدة اثنين من الجينات ، كلاهما متصل بـ AMPK ، وهو مفتاح استقلابي مركزي. على الرغم من وجود العديد من الاحتمالات حول كيفية تنظيم عملية التمثيل الغذائي ، فإن استجابة الاختيار القوية في جميع التكرارات تشير إلى أن اثنين من المواقع ذات التأثير الرئيسي يقودان الاستجابة الأيضية التكيفية في مجتمعاتنا. يشير توقيع الاختيار الملحوظ بوضوح إلى أن التكيف في دراستنا E & ampR [27] يهيمن عليه عدد صغير من المواقع ذات التأثير القوي ، مما يوفر مثالًا آخر للتكيف السريع مدفوعًا ببعض المواقع ذات التأثير الرئيسي [12 ، 13 ، 14 ، 15 ، 16].

ينفصل النمطان الفردانيان اللذان يقودان التبديل الأيضي في مجموعاتنا التجريبية على ترددات وسيطة في مجتمع المؤسس ويظهران تباينًا طينيًا. وبالتالي ، فمن المعقول للغاية أن تساهم هذه الجينات في عمليات تكيفية مماثلة في التجمعات الطبيعية ، والتي من المحتمل أن تحدث خلال نطاقات زمنية قصيرة جدًا. نظرًا لأن درجة الحرارة تختلف بشكل موسمي ، فمن الممكن أن يحافظ التغاير المكاني والزماني على الأليلات المختارة عند التردد المتوسط ​​في D. simulans [10, 24].

ومع ذلك ، فإن حقيقة أن عددًا قليلاً من المواقع ذات التأثير الكبير أدى إلى توقيع اختيار واضح في تجربتنا لا يستبعد أن العديد من مواقع التأثير الطفيف تؤثر أيضًا على إعادة الأسلاك الأيضية في البيئات الحارة. ومع ذلك ، تشير عمليات المحاكاة الحاسوبية الخاصة بنا إلى أن هذين الموقعين ربما يفسران أكثر من 50٪ من تغير النمط الظاهري ، حتى عندما تساهم أيضًا مواضع التأثير الطفيف (الشكل 4). في السابق ، تم إثبات أن الأليلات ذات التأثير الكبير التي تساهم في الصفات الكمية تُظهر استجابة الاختيار الأسرع ، ولكن مع زيادة عدد الأجيال ، يتم التنافس على هذه المواضع نظرًا لأن الأليلات ذات التأثير الصغير تزداد تدريجيًا في التردد [56]. سبب فقدان الأليلات ذات التأثير الكبير هو أنه من الأسهل الحصول على أنماط وراثية قريبة من الملاءمة المثلى مع الأليلات ذات التأثير الصغير ، في حين أن الأليلات ذات التأثير الكبير يمكن أن تتسبب في تجاوز الحد ، مما يؤدي إلى ظهور أنماط ظاهرية أكثر تطرفًا مما يفضله الانتقاء. ومن ثم ، فإن تحليل هذه المجموعات التجريبية بعد فترة زمنية أطول يمكن أن يكون مفيدًا للغاية لفهم ديناميات الأليلات التكيفية في التجمعات الطبيعية.

مع كون الأليل المفضل ثابتًا أو قريبًا من التثبيت في المجموعات السكانية الجنوبية في الولايات المتحدة الأمريكية ، سيكون من المثير للاهتمام دراسة الاستجابة التكيفية في هذه المجموعات السكانية. نظرًا لأن AMPK لن يساهم على الأرجح في التكيف ، فقد تكشف مثل هذه التجربة عن إشارات تكيفية أخرى لم يتم اكتشافها في هذه الدراسة. هل ستفصل هذه المجموعات السكانية عن الأليلات الرئيسية الأخرى أم سيتم اكتشاف استجابة متعددة الجينات؟

الخطوات التالية

يوفر التطور التجريبي إطارًا ممتازًا للاختبار التجريبي للأليلات المحددة. تمكّن البدائل الأليلية باستخدام تقنية CRISPR / Cas9 من المقارنة المباشرة للأليلات المختارة وغير المختارة في خلفية وراثية متجانسة. ومع ذلك ، فإن دقة رسم الخرائط في دراستنا لا تزال منخفضة نوعًا ما. استبدال منطقة الجينوم بـ & gt 10 kb in D. simulans، وهو نوع ذو كفاءة تحول أقل من D. melanogaster، يمثل تحديا كبيرا. وبالتالي ، فإن الخطوات التالية ستتطلب بعض التخطيط الدقيق الإضافي لهدف الاختيار. نتوقع أن إضافة الكروموسومات بدون الأليلات المختارة أثناء تطور تجريبي ممتد سيوفر فرصة أكبر في إعادة التركيب للحصول على منطقة مرشح أصغر. بمجرد استنساخ المناطق المرشحة الصغيرة بما فيه الكفاية ، يمكن تصور العديد من تجارب المتابعة ، بدءًا من تجارب المنافسة للأليلات المختارة وغير المختارة في إعداد تطور تجريبي إلى مقارنات كيميائية حيوية مفصلة باستخدام علم الأيض ، والنسخ ، والبروتيوميات.


خلفية

لتحديد المتغيرات الجينية التي تؤثر على القابلية للإصابة بمجموعة متنوعة من الأمراض ، دراسات الارتباط على مستوى الجينوم (GWAS) النمط الجيني مجموعة كثيفة من SNPs الشائعة (تعدد أشكال النيوكليوتيد الفردي) واختبار الترددات الأليلية بين مجموعة من الأشخاص المصابين وغير المصابين [1 ]. تعتبر طرق التحليل التقليدية لبيانات GWAS فقط SNP واحدًا في كل مرة وتختبر ارتباطها بالمرض. هذا النوع من استراتيجيات التحليل مناسب فقط لاضطرابات مندلية البسيطة. تتأثر بعض الأمراض المعقدة الشائعة مثل أنواع مختلفة من السرطانات وأمراض القلب والأوعية الدموية والسكري بمتغيرات جينية متعددة. لذلك ، يمكن أن يساعد الكشف عن الرتبة العالية ، والتي تشير إلى التأثير التفاعلي لمتغيرين جينيين أو أكثر على الأمراض البشرية المعقدة ، في كشف كيف تمنح عوامل الخطر الجينية القابلية للإصابة بأمراض معقدة [2]. ومع ذلك ، فإن العدد الكبير جدًا من SNPs التي تم فحصها في GWAS النموذجي والعدد الهائل من مجموعات SNP المحتملة تجعل اكتشاف التفاعلات المعرفية عالية المستوى من بيانات GWAS أمرًا صعبًا من الناحية الحسابية [3]. علاوة على ذلك ، تمثل كيفية قياس الارتباط بين مجموعة من تعدد الأشكال والنمط الظاهري تحديًا إحصائيًا كبيرًا آخر.

خلال العقد الماضي ، تم اقتراح نوعين من الأساليب الحسابية الإرشادية للكشف عن التفاعلات المعرفية: الأساليب القائمة على التنبؤ / التصنيف والطرق القائمة على الارتباط. تحاول الطرق القائمة على التنبؤ / التصنيف العثور على أفضل مجموعة من النيوكلوتايد ، والتي يمكن أن تولد أعلى دقة في التنبؤ / التصنيف بما في ذلك ، على سبيل المثال ، تقليل الأبعاد متعددة العوامل (MDR) [4] ، الانحدار اللوجستي المعاقب (على سبيل المثال ، stepPLR [5] ، و lassoPLR [6]) ، وآلة ناقلات الدعم (SVM) [7] ، والغابات العشوائية [8]. MDR هي طريقة غير بارامترية وخالية من النماذج تعتمد على بناء جدول مخاطر لكل تركيبة SNP [4]. إذا كانت نسبة الحالة والتحكم في خلية من خلايا جدول المخاطر هذا أكبر من 1 ، فإن MDR سوف تسميها على أنها "عالية المخاطر" ، وإلا ، "منخفضة المخاطر". من خلال جدول المخاطر ، يمكن للأدوية المتعددة المقاومة للأمراض أن تتنبأ بمخاطر المرض وستحدد تركيبة SNP بأعلى دقة تنبؤ. يقوم كل من StepPLR و lassoPLR بإجراء بعض التعديلات لتجنب مشاكل فرط التجهيز التي تعاني منها طرق الانحدار اللوجستي القياسية [9] عند اكتشاف التفاعلات المعرفية. على سبيل المثال ، تدمج stepPLR معيار الانحدار اللوجستي مع معاقبة معيار L2 للمعاملات. يجعل هذا التعديل stepPLR أكثر قوة للتفاعلات المعرفية عالية المستوى [5]. تم تطبيق طريقتين للتعلم الآلي: SVM [7] و Random Forest [8] أيضًا للكشف عن التفاعلات المعرفية. تعتمد أساليب التعلم الآلي على التصنيف الثنائي (التنبؤ) ومعالجة الحالات على أنها إيجابية وعناصر تحكم باعتبارها سلبيات في بيانات SNP. يستخدمون SVM أو غابة عشوائية كمتنبئ ويختارون مجموعة من SNPs بأعلى دقة في التنبؤ / التصنيف عن طريق اختيار الميزة. لا يمكن تطبيق بعض الأساليب القائمة على التنبؤ / التصنيف إلا على التحليل الصغير (أي مجموعة صغيرة من تعدد الأشكال) نظرًا لتعقيدها الحسابي. علاوة على ذلك ، تميل جميع الأساليب القائمة على التنبؤ / التصنيف تقريبًا إلى تقديم عدد كبير من الإيجابيات الخاطئة ، والتي قد تؤدي إلى تكلفة ضخمة لإجراء المزيد من تجارب التحقق البيولوجي [10].

يعد رسم خرائط ارتباط نقالة Bayesian (BEAM) طريقة قابلة للتطوير وقائمة على الارتباط [11]. يقسم النيكل SNPs إلى ثلاث مجموعات: المجموعة 0 هي SNPs العادية ، المجموعة 1 تحتوي على SNPs المرضية التي تؤثر على مخاطر الأمراض بشكل مستقل ، والمجموعة 2 تحتوي على SNPs المرضية التي تساهم بشكل مشترك في مخاطر المرض (التفاعلات). بالنظر إلى قسم ثابت ، يمكن أن تحصل BEAM على الاحتمال اللاحق لهذا القسم من بيانات SNP بناءً على نظرية بايز. يتم استخدام طريقة Markov Chain Monte Carlo للوصول إلى قسم SNP الأمثل مع أقصى احتمال لاحق في BEAM. يتمثل أحد عيوب BEAM في أن تحديد كل من تركيبات SNP و SNP للمرض الواحد تجعل BEAM مفرطة التعقيد ويضعف قوتها.

في الآونة الأخيرة ، نقترح طريقة ماركوف الجديدة القائمة على البطانية ، DASSO-MB ، لاكتشاف التفاعلات المعرفية في دراسات الحالات والشواهد [10]. إن Markov Blanket عبارة عن مجموعة صغيرة من المتغيرات ، والتي يمكن أن تحمي المتغير الهدف تمامًا من جميع المتغيرات الأخرى بناءً على خاصية حالة ماركوف [12]. وهكذا ، يمكن لأساليب ماركوف الشاملة أن تكتشف النيوكلوتايد المسبب للمرض مع أقل عدد من الإيجابيات الكاذبة. علاوة على ذلك ، يمكن لإستراتيجية البحث عن مجريات الأمور في أساليب ماركوف الشاملة أن تتجنب عملية التدريب التي تستغرق وقتًا طويلاً كما هو الحال في SVM والغابات العشوائية. ومع ذلك ، فإن افتراض الإخلاص في أساليب ماركوف الشاملة ، والذي بالكاد يمكن ضمانه دائمًا ، قد يعيق تطبيقاتها في اكتشاف التفاعلات المعرفية [13].

في هذه الورقة ، نتناول التحديين الأساسيين (أحجام العينات الصغيرة والأبعاد العالية) في اكتشاف التفاعل المعرفي من خلال تقديم طريقة تعلم بنية شبكة بايز المبنية على النقاط ، EpiBN (اكتشاف التفاعل المعرفي باستخدام نموذج شبكة بايزي) ، والذي يستخدم فرع- تقنية و Bound ووظيفة تسجيل جديدة. توفر شبكات Bayesian تمثيلًا موجزًا ​​لتوزيع الاحتمالات المشترك والاستقلال المشروط بين مجموعة من المتغيرات. بشكل عام ، تحدد طريقة التعلم الهيكلية القائمة على النقاط لشبكات Bayesian أولاً وظيفة تسجيل النقاط التي تعكس الملاءمة بين كل بنية ممكنة والبيانات المرصودة ، ثم تبحث عن هيكل بأقصى درجة. مقارنة بأساليب ماركوف الشاملة ، فإن مزايا تطبيق طريقة تعلم بنية شبكة بايز القائمة على النقاط للكشف عن التفاعل المعرفي تشمل: (1) يمكن تخفيف افتراض الإخلاص و (2) يمكن لطريقة البحث الاستكشافية أن تحل مشكلة XOR الكلاسيكية (حصرية أو) [14]. نطبق طريقة EpiBN على مجموعات البيانات المحاكاة استنادًا إلى أربعة نماذج للأمراض وثلاث مجموعات بيانات حقيقية: مجموعة بيانات التنكس البقعي المرتبط بالعمر (AMD) ومجموعة بيانات مرض الزهايمر المتأخر (LOAD) ومجموعة بيانات التوحد. لقد أوضحنا أن الطريقة المقترحة تتفوق في الأداء على بعض الطرق الشائعة الاستخدام مثل SVM و MDR و BEAM ، خاصة عندما يكون عدد العينات صغيرًا.


مناقشة

تُظهر النتائج اللاجينية للسكان ، التي تم الحصول عليها في إعداد مجموعة خلايا المناعة الفطرية ، اختلافات واسعة في ملفات تعريف مثيلة الحمض النووي بين مجموعتين تختلفان في أصلهما الجيني ولكنهما تشتركان في نفس البيئة الحالية. لوحظت هذه الاختلافات السكانية على مستوى الإبيجينوم (شرح

12 ٪ من التباين الكلي في مثيلة الحمض النووي) وشمل 12050 موقعًا كان معظمها موجودًا في الجينات ذات الوظائف المتعلقة بأطراف الخلية أو تنظيم الاستجابة المناعية. بحثت الدراسات السابقة عن الاختلافات المرتبطة بالأسلاف في مثيلة الحمض النووي في مختلف المجموعات البشرية وأنواع الخلايا [16 ، 38 ، 39 ، 40 ، 41 ، 43 ، 95]. على الرغم من أن المقارنات عبر الدراسات معقدة بسبب الاختلافات في الإعدادات التجريبية والعتبات الإحصائية المستخدمة للكشف عن مواقع CpG المرتبطة بالأسلاف ، فإن هذه تتراوح من 299 بين الأفراد القوقازيين والآسيويين / من أصل مختلط الذين يعيشون في كندا [16] إلى 36897 بين CEU الأوروبية والأفريقية YRI [39]. من الأفكار المثيرة للاهتمام التي يمكن استخلاصها من تحليلاتنا أن الجينات المشاركة في تنشيط وتنظيم الاستجابات المناعية تميل إلى تقديم مستويات أعلى من مثيلة الحمض النووي في الأفراد من أصل أوروبي ، فيما يتعلق بأولئك من أصل أفريقي ، ويرجع ذلك في الغالب إلى التحكم الجيني. أن ما يصل إلى 16٪ من الجينات المرتبطة بالمناعة والتي يتم ميثيلتها بشكل مفرط في الأوروبيين يتم التعبير عنها أيضًا بشكل تفاضلي بين السكان [48] يمكن أن توفر تفسيرًا ميكانيكيًا للاختلافات المرتبطة بالأسلاف في الاستجابات النسخية للبكتيريا التي تم الإبلاغ عنها في البلاعم ، حيث السلالة الأوروبية هي المرتبطة بردود التهابية أقل [49].

على الرغم من أن التباين في التعرضات البيئية السابقة والعوامل الاجتماعية والاقتصادية قد يساهم في الاختلافات السكانية في مثيلة الحمض النووي ، فقد وجدنا أن 70 ٪ من المواقع الميثيلية التفاضلية بين مجموعات السلالة الأفريقية والأوروبية كانت مرتبطة بـ meQTL واحد على الأقل. يشير هذا إلى أن الاختلافات السكانية في مثيلة الحمض النووي مدفوعة في الغالب بمتغيرات تسلسل الحمض النووي [38 ، 40 ، 41 ، 42]. في بعض الحالات ، يمكن لمتغير جيني واحد أن يفسر الاختلافات السكانية المهمة في مواقع CpG المتعددة ، كما يشهد على ذلك عبر-meQTL اكتشفناه في CTCF، التي ثبت أن تباينها الجيني المحلي يغير أنماط مثيلة الحمض النووي البعيدة في الدم الكامل [65]. نظهر أن أ CTCF المتغير (rs7203742) ينظم مثيلة الحمض النووي لـ 30 CpGs بعيدة ، 40 ٪ منها ميثلة تفاضليًا بين السكان. وجدنا أيضا أن كل شيء CTCF العابرة- تقع CpGs المنظمة ضمن TFBS ، مما يؤكد فرضيتنا الأولية حول الآلية التي قد يغير بها المتغير الجيني مثيلة الحمض النووي في موقع CpG بعيد. ومن المثير للاهتمام أن 9 من أصل 30 CTCF العابرة- CpGs الخاضعة للتنظيم تندرج ضمن TFBS من CTCF، بينما تقع 21 المتبقية ضمن TFBS الخاصة بصناديق الائتمان الأخرى مثل YY1, ESR1، أو ZNF143. تتوافق هذه الملاحظة مع نموذج نشاط عامل النسخ الرائد [96] وتقترح ذلك CTCF يعمل كعامل رائد من شأنه أن يولد تغييرات في حالة الكروماتين ، والتي بدورها ستصبح متاحة لربط العوامل الثانوية.

على مستوى الجينوم ، وجدنا أن التأثير الكمي لميثيل الحمض النووي على تباين التعبير الجيني أقل من ذلك الذي أبلغت عنه بعض الدراسات السابقة ، وربما يعكس الاختلافات في الإعدادات التجريبية والقوة الإحصائية (على سبيل المثال ، أنواع الخلايا وأحجام العينات) [23 ، 65 ، 84 ، 89]. على سبيل المثال ، كشفت دراسة أجريت على 204 من الأطفال حديثي الولادة الأصحاء اختلافًا جوهريًا عبر الأنسجة في عدد الجينات التي ارتبطت مستويات تعبيرها بمثيلة الحمض النووي ، تراوحت من 596 في الخلايا الليفية إلى 3838 في الخلايا التائية [23]. اكتشفنا ، في الحالة غير المحفزة ، 811 جينات eQTM (6٪ من إجمالي عدد الجينات المعبر عنها) ، وهو رقم ينخفض ​​إلى 230 لجينات reQTM عبر ظروف التحفيز. ومع ذلك ، فإن أحد قيود دراستنا هو أننا قمنا بقياس مثيلة الحمض النووي في الحالة القاعدية ، بينما تم الحصول على التعبير الجيني بعد 6 ساعات. هناك حاجة إلى دراسات تتضمن نطاقًا أكثر شمولاً من العلامات اللاجينية التي تم الحصول عليها في نقاط زمنية مختلفة - في أنواع مختلفة من الخلايا والأنسجة الناشئة عن أفراد من أسلاف مختلفة - لفهم التفاعل بين هذه العناصر التنظيمية وتحديد أدوارها في تنظيم النسخ. نشاط.

تم العثور على eQTMs المكتشفة لتكون غنية بشكل كبير في التحكم الجيني (OR

33.2, ص & lt 1 × 10 −326 ، الشكل 3 ج) ، الذي يسلط الضوء على العمل المنسق للعوامل الوراثية والجينية في قيادة اختلاف التعبير الجيني ولكنه يثير أسئلة حول الدور السببي لمثيلة الحمض النووي [56]. على الرغم من أن التفسير الحذر للسببية مطلوب في تحليلات الوساطة [97] ، فإن تحليلنا يقدم تقديرًا أوليًا للدور المباشر المحتمل لمثيلة الحمض النووي في تنظيم نشاط النسخ ، في كل من الخلايا الوحيدة المسترخية والمحفزة. في حالة عدم التحفيز ، نجد ذلك

20٪ من جينات eQTM تظهر دليلاً على تأثير الوساطة السببي لمثيلة الحمض النووي. على الرغم من وجود حد مماثل من الوساطة عند التحفيز المناعي (

17٪) ، اكتشفنا أنماطًا محددة عند العلاج بالتحديات الفيروسية ، حيث لوحظ حدوث ارتباطات إيجابية أعلى بين الحالات التي تم التوسط فيها. عكست هذه النتائج في الغالب الحالات التي ارتبطت فيها المستويات العالية من مثيلة الحمض النووي بانخفاض التعبير الجيني في الحالة غير المحفزة ، مما يتطلب استجابات أقوى للوصول إلى مستويات عالية من التعبير الجيني عند اضطراب الخلية. تشير هذه الاتجاهات إلى دور رئيسي ومباشر ومخصص للسياق لمثيلات الحمض النووي في تنظيم الاستجابات المناعية ، والتي يتطلب تعقيدها مزيدًا من التحقيق.

أخيرًا ، وجدنا أن meQTLs ، ولا سيما تلك المرتبطة بالاختلافات المتعلقة بالأسلاف ، يتم إثرائها في نتائج GWAS المتعلقة بالاضطرابات المناعية. يشير هذا إلى أن مثيلة الحمض النووي لها تأثير مهم على النشاط الخلوي للخلايا الأحادية ويؤثر في النهاية على النتائج المظهرية. ومع ذلك ، فإن جزءًا كبيرًا من التباين في مثيلة الحمض النووي والتعبير الجيني لا يزال غير مفسر. هناك حاجة إلى عمل إضافي لتحديد التأثير النسبي للعوامل الوراثية والتخلقية والبيئية ونمط الحياة في قيادة التباين في مثيلة الحمض النووي والتعبير الجيني ، في كل من الخلايا المسترخية والمحفزة. علاوة على ذلك ، على الرغم من أن تحليلات الوساطة السببية المقدمة في هذه الدراسة تعزز فكرة أن مثيلة الحمض النووي يمكن أن تلعب دورًا مباشرًا في تنظيم التعبير الجيني لدى البشر [23 ، 98] ، ومراقبة حركية التباين في مثيلة الحمض النووي والتعبير الجيني بعد التعرض لعدوى مختلفة سوف توسع العوامل من فهمنا للتفاعل بين هذه الأنماط الظاهرية الجزيئية وتأثيرها على الأنماط الظاهرية لنقطة النهاية.


استنتاج

من خلال الجمع بين الكيمياء الحيوية وبيولوجيا الخلية العضلية واستخدام حيوانات النمذجة ، ألقت المعلومات الجينية الجزيئية الضوء على فهم الآلية المرضية للحثل العضلي. كما تمت مراجعته ، يبدو أن الاضطراب الجيني الأولي أو الثانوي الوظيفي لربط المصفوفة بغشاء البلازما هو سبب العديد من أشكال الضمور العضلي. يتم الحفاظ على الخاصية الميكانيكية للعضلات الهيكلية بواسطة عناصر مقلصة وعناصر مرنة ، يتم توفيرها بواسطة قسيم عضلي ومصفوفة خارج الخلية ، على التوالي. بالإضافة إلى ذلك ، يتم التوسط في الانتقال الجانبي للقوة الانقباضية عن طريق تفاعل المصفوفة والمستقبلات. وبالتالي ، بناءً على حقيقة أن ارتباط المصفوفة بالهيكل الخلوي هو مفتاح للحفاظ على وظيفة العضلات والهيكل العظمي ، تم اقتراح العديد من الاستراتيجيات العلاجية كما تم تقديمها في هذه المراجعة وغيرها. نأمل أن تساهم هذه الأساليب في زيادة فهم مسببات المرض وتؤدي إلى استراتيجيات علاجية مناسبة لعلاج الضمور العضلي.


الاستنتاجات

أتاحت مركبات PCWDE التي حصلت عليها الخنافس من البكتيريا والفطريات عبر HGT هضمًا فعالًا ومستقلًا عن التعايش للكتلة الحيوية النباتية ، وهي المصدر الأكثر وفرة للكربوهيدرات على الأرض. نقترح أن هذا الابتكار الرئيسي سهّل تطور عادات تغذية النباتات المتخصصة بشكل فريد ، مثل تعدين الأوراق والبذور ، وتجويف الساق والخشب ، وربما أيضًا بعض أشكال التغذية المتخصصة للفطريات ، على سبيل المثال تربية الفطريات في بلاتيبودينا وسكوليتينا (67) . في حين أن هذا لا يزال غير مؤكد ، فإن مظهر وتوسعات PCWDEs المفترضة والانفرزات في جينومات الخنفساء ترتبط بزيادات كبيرة في معدل التنويع بين الخنافس العاشبة المتخصصة (Buprestoidea و Phytophaga). قد تساعد النتائج التي توصلنا إليها في تفسير التباين في درجة تخصص التغذية وثراء الأنواع الملحوظ بين مجموعات الخنافس العاشبة التي تمتلك أو تفتقر إلى ذخيرة متنوعة من PCWDEs ، بالإضافة إلى وجود مجموعات من الخنافس التي تتغذى على النباتات (لا سيما بما في ذلك كاسيات البذور) ولكن ليست غنية بالأنواع بشكل غير عادي. من المحتمل أن تلعب PCWDEs التي تم الحصول عليها في الأصل عبر HGT دورًا مهمًا في الإشعاع التكيفي لمجموعات أخرى من الحشرات العاشبة ، على سبيل المثال بعض Lepidoptera و Hemiptera ، والتي لديها على الأقل بعض هذه العائلات الجينية (8 ، 14 ، 68).

يبدو أن التنوع الاستثنائي للخنافس قد نتج عن عوامل متعددة ، بما في ذلك انخفاض معدل انقراض النسب على مدى تاريخ تطوري طويل (2 ، 5) ، والتنويع باستخدام كاسيات البذور (2) ، والإشعاع التكيفي للخنافس العاشبة المتخصصة التي تتبع أفقيًا متقاربًا. عمليات نقل (و "تدجين") الجينات الميكروبية التي تشفر PCWDEs. More broadly, our findings show how large-scale genomic data can reveal new insights into the evolution and genomic basis of insect biodiversity and underscore the intimacy and complexity of the relationships between insects, plants, and microorganisms, as well as their concerted roles in the “origins of terrestrial organic diversity” (60).


شكر وتقدير

We thank Dr. Karsten Zengler and Marc Abrams for reviewing the manuscript and providing constructive suggestions. This work was supported by NIH Grants AI124316 and GM057089, and Novo Nordisk Foundation Grant NNF10CC1016517. We are grateful to Drs. Rebecca Lindsey, Nancy Strockbine, Shi Chen, Sang Jun Lee, Dana Boyd, Mehmet Berkmen, Henning Sørum, David Rozak, Shannon Lyn Johnson, Craig Winstanely, Roger Johnson, and Weihua Huang for generously providing bacterial strains for this study.


شاهد الفيديو: خريطة علم الأحياء (يونيو 2022).


تعليقات:

  1. Cleve

    شكرا على المقال ، اتضح أنه مفيد للغاية.

  2. Brickman

    دعائم المسرح تخرج

  3. Ami

    I believe that you are wrong. أنا متأكد. Let's discuss this.

  4. Talib

    من المفترض أن تقول أنك خدعتك.

  5. Kajind

    شكرا لك على الإجابة على جميع الأسئلة. في الواقع ، لقد تعلمت الكثير من الأشياء الجديدة. إنه لم أكن اكتشف ماذا وأين حتى النهاية.



اكتب رسالة