معلومة

معكوس مثبطات امتصاص الدوبامين؟

معكوس مثبطات امتصاص الدوبامين؟


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

تقدم مقالة ويكيبيديا حول ناقل الدوبامين أمثلة لبعض الأدوية التي يتم التوسط في تأثيرها عن طريق تثبيط ناقل الدوبامين ، مثل الكوكايين والأمفيتامينات. هل هناك أي عقاقير أو مواد تتضمن آلية عملها زيادة نشاط ناقل الدوبامين ، أي "مُطلق DAT؟"


من المهم ملاحظة الاختلاف في الآلية بين الكوكايين والميثامفيتامين. أثناء إعادة امتصاص كتل الكوكايين ، يجعل الميثامفيتامين VMAT - النقل الأحادي الأمين الحويصلي - متسربًا ويعكس نقل الدوبامين فعليًا ، بحيث بدلاً من نقل الدوبامين إلى المحطة المحورية ، فإنه في الواقع ينقل الدوبامين إلى الخارج أثناء تسربه من الحويصلة التي تحمله. هذا هو المقصود عند الإشارة إلى "النقل العكسي" للدوبامين من خلال DAT. لا تتردد في قراءة هذا الملخص والمصادر التي يستشهد بها (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2631950/).

فيما يتعلق بإمكانية وجود ناهض DAT من نوع ما ، يبدو أن البحث الحالي قد حدد بعض الأهداف المحتملة. يبدو أن أحدها هو اللوتولين ومشتقاته (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20971650). وجدت الدراسات الحالية مشتقات جديدة واختبرت EC50 لتقييم الفعالية الدوائية.


الأمفيتامين ليس من مثبطات DAT. يسبب في الواقع إفراز حويصلات الدوبامين. هذا هو السبب في أن الكوكايين يعتمد على النشاط حيث أن آليته تعتمد على نشاط ما قبل المشبكي في حين أن الأمفيتامين مستقل عن النشاط.


الملخص

النظرة طويلة الأمد هي الكوكايين ويتم التوسط في التأثيرات الدوائية عن طريق تثبيط امتصاص أحادي الأمين. ومع ذلك ، فإن العقاقير ذات الاختراق السريع للدماغ مثل سيبوترامين ، بوبروبيون ، مازيندول وتيسوفينسين ، التي تعادل أو أقوى من الكوكايين كمثبطات امتصاص الدوبامين ، لا تنتج آثارًا ذاتية ملحوظة مثل "ارتفاعات" المخدرات أو النشوة لدى المتطوعين البشريين ذوي الخبرة بالمخدرات. علاوة على ذلك ، فهي مزعجة ومكره عندما تعطى بجرعات عالية. في الجسم الحي أظهرت التجارب على الحيوانات أن علم الصيدلة أحادي الأمين للكوكايين يختلف اختلافًا عميقًا عن مثبطات امتصاص أحادي الأمين الأخرى الموصوفة ، باستثناء ميثيلفينيديت. قادتنا هذه النتائج إلى استنتاج أن المظهر غير المعتاد للمنشطات للكوكايين والمركبات ذات الصلة ، مثل ميثيلفينيديت ، لا يتم التوسط فيه عن طريق تثبيط إعادة امتصاص أحادي الأمين وحده.

نصف النتائج التجريبية التي تشير إلى أن الكوكايين يعمل كمعدّل خيفي سلبي لتغيير وظيفة ناقل إعادة امتصاص الدوبامين (DAT) وعكس اتجاهه في النقل. ينتج عن هذا نقل الدوبامين المعتمد على الحرق إلى الشق المشبكي. وبالتالي ، فإن الآلية المقترحة للكوكايين تختلف عن غيرها من المعدلات التفاضلية السلبية الجزيئية الصغيرة لناقلات إعادة امتصاص أحادي الأمين ، على سبيل المثال SoRI-6238 ، والتي تقلل فقط من معدل النقل الداخلي. نظرًا لأن الدور الفسيولوجي لـ DAT هو إزالة الدوبامين من المشبك ، وأن عمل الكوكايين هو عكس ذلك ، فقد افترضنا أن تأثير الكوكايين يماثل ناهض معكوس. إذا تم التحقق من صحة هذه الفرضية ، فإن الكوكايين هو المركب النموذجي الذي يمثل فئة جديدة من الأدوية أحادية الأمين DAT "ناهضات معكوسة".


تشير الآليات العصبية والدبقية المشاركة في انتقال الدوبامين إلى أن زيادة الفاصل الزمني الذي يقضيه الدوبامين في الشق المشبكي يعوض عجز الدوبامين لدى مرضى PD. يتم تحقيق هذا التأثير عن طريق تثبيط MAO-B العصبوني والدبقي وبشكل أساسي تثبيط COMT. 15،27 كلا الأسلوبين من الإجراءات يولدان مستويات أعلى ووجود أطول للدوبامين في الشق المشبكي بسبب انخفاض معدل دوران الدوبامين الدبقي (الشكل 2). هناك إستراتيجية أخرى تتمثل في منع نشاط مستقبلات الدوبامين الذاتية الموجودة قبل المشبكي ، والتي تعمل كمستشعر للانتقال العصبي في ظل الظروف الفسيولوجية. 5 ينظم هذا النظام نشاط الخلايا العصبية التي تصنع الدوبامين ويتحكم في تخليق الدوبامين وإطلاقه في الشق المشبكي وإعادة امتصاصه. إن ناقل الدوبامين الموجود قبل المشبكي هو البروتين الحاسم لنقل الدوبامين داخل الخلية بعد امتصاصه من الشق المشبكي. تسبب مستويات الدوبامين عالية جدًا في التشابك العصبي تنظيمًا هبوطيًا لتخليق الدوبامين قبل المشبكي (الشكل 2). يعتمد ذلك على أنشطة إنزيم توليد الدوبامين قبل المشبكي. 5 TH يحول التيروزين إلى L-dopa. يقوم DDC بتأييض L-dopa إلى الدوبامين. يؤدي تنشيط المستقبلات الذاتية لفترات طويلة إلى تنظيم تنازلي لما يلي TH ويؤدي إلى تقليل ملء حويصلات الدوبامين قبل المشبكي. 24،28 بالإضافة إلى نشاط DAT ، وهو المسؤول عن إزالة الدوبامين من الشق المشبكي ، يرتفع. 5 القوة الدافعة لاسترداد الدوبامين بوساطة ناقل الدوبامين هو تدرج تركيز الأيونات الناتج عن غشاء البلازما Na + K + ATPase. تعزز تركيزات الدوبامين المنخفضة جدًا توليد الدوبامين قبل المشبكي وتنظم نشاط DAT داخل الخلايا. وفقًا لذلك ، يؤدي نقص امتصاص الدوبامين إلى زيادة مستويات الدوبامين خارج الخلية. 5

الشكل 2 رسم تخطيطي مبسط لآليات الاستهلاك والتنظيم للدوبامين في الشق المشبكي.

الاختصارات: MAO ، مونامين أوكسيديز COMT ، كاتيكول- O- ميثيل ترانسفيراز.

تغيير السلوك الحركي وغير الحركي في PD

يعاني مرضى PD من زيادة بطيئة وغير متوازنة في النقل العصبي نتيجة لعمليات التنكس العصبي المزمنة. ليس فقط نقص الدوبامين ولكن أيضًا عيوب الأمينات الحيوية الأخرى تدعم مظهر المحرك والأعراض غير الحركية المرتبطة به. 1 العلامات النموذجية المبكرة للاضطراب الحركي غير الحركية هي بداية اللامبالاة والقلق والاكتئاب ونقص التركيز وبطء التفكير ورد الفعل وانعدام التلذذ وتدهور القدرات المعرفية واضطرابات النوم والتعب ومتلازمات الآلام الباهتة غير المحددة. جميعها ليست خاصة بـ PD وقد تحدث جزئيًا على الأقل قبل ظهور الأعراض الحركية الأولية العابرة. وهي تعكس بشكل رئيسي أوجه القصور في أحادي الأمين في نظام nigrostriatal و mesocorticolimbic. 1 هذه المرحلة المبكرة ، المسماة & # x201Cprodromal & # x201D ، هي ظاهرة معترف بها لعملية تنكسية عصبية مزمنة تتطور ببطء في الدماغ. يتميز أيضًا بانخفاض تعويضي محتمل في نشاط DAT. 29 & # x201331 يتم تشخيص شلل الرعاش في الغالب مع ظهور الأعراض الحركية. في هذه المرحلة ، اختفت بالفعل 70٪ من الخلايا العصبية للولادة الدوبامينية. 1 القدرة التعويضية للدماغ البشري ، ما يسمى بظاهرة & # x201Cneuroplasticity & # x201D ، تغمرها أوجه القصور الفردية المختلفة في الناقلات العصبية وتؤدي إلى ظهور أعراض غير متجانسة. يبدأ العلاج بمثبطات MAO-B في الغالب في هذه المرحلة خاصة في مرضى PD مع ارتفاع متوسط ​​العمر المتوقع. 15 إنها تتصدى لنقص الأمينات الحيوية. نظريًا ، قد تكمل مثبطات التصوير بالرنين المغناطيسي هذا النهج العلاجي. كخطوة تالية ، يتم البدء في استبدال الدوبامين وتكييفه مع عملية التنكس العصبي ، أي مع ناهضات الدوبامين. يعتبر عمر النصف الطويل والتقارب لمستقبلات الدوبامين بعد المشبكي من المحددات الأساسية لفعاليتها. تقارب ناهضات الدوبامين إلى مستقبلات الدوبامين الذاتية قبل المشبكي أقوى من تلك التي تلي المشبكي. 24 منبهات الدوبامين تشارك أيضًا بدرجات متفاوتة في تحفيز مستقبلات النوربينفرين ومستقبلات هرمون السيروتونين ومستقبلات ما بعد المشبكي ، أي piribedil أو pramipexole. 32،33 نتيجة لذلك ، يتم تنظيم التخليق قبل المشبكي الداخلي للأمينات الحيوية. وبالتالي ، فمن غير المرجح أن تظهر فوائد سريرية ذات مغزى على السلوك الحركي وغير الحركي في مرضى PD المعالجين بمضادات الدوبامين فقط مع تثبيط DAT أو MRT. عاجلاً أم آجلاً مع تقدم PD ، يجب بدء l-dopa وإضافته إلى نظام استبدال الدوبامين الموجود بالفعل. L-dopa هو المركب الأكثر فعالية والأفضل تحملاً لعلاج PD. يزداد خطر حدوث نقل عصبي دوبامين مرتفع للغاية على الأقل عابرًا نتيجة لتقلب توصيل الدماغ لـ L-dopa عن طريق الفم. يُلاحظ أحيانًا ظهور المضاعفات الحركية المعتمدة على جرعات L-dopa في غضون أشهر. قد يدعم هذا الارتفاع في استبدال الدوبامين بـ L-dopa مظهر متلازمات خلل تنظيم الدوبامين ، خاصة في المرضى الذين يعانون من بعض السمات الشخصية الموجودة مسبقًا والمهيأة. 35،36 الأكثر شيوعًا هو زيادة التعرض للسلوك الإدماني ، أي تكرار تناول l-dopa ، والتسكع ، والتسوق ، وما إلى ذلك على وجه الخصوص ، يُنظر إلى مسارات الدوبامين في نظام mesocorticolimbic على أنها مراكز مكافأة تولد الإدمان. وبالتالي ، فإن التحفيز الدوبامين المرتفع للغاية لا يدعم فقط ظهور خلل الحركة في الجهاز الحركي ، بل قد يؤدي أيضًا إلى حدوث ظواهر عصبية نفسية محددة. 35،36 تزداد شدتها وتواترها مع تقدم PD ، والذي يتميز بتناقص سعة تخزين الدوبامين وفقدان وظيفة المستقبل الذاتي. 24 تفاقم مستويات L-dopa المتقلبة من هذا التفاعل بين الأعراض الحركية وغير الحركية في PD. 24،37 ​​مريضًا متقدمًا في شلل الرعاش يتحملون بشكل أفضل خلل الحركة والميزات غير الحركية المرتبطة به ، مثل التهيج أو الهوس أو الذهان. إنهم يكرهون نقص الدوبامين المرتبط بضعف السلوك الحركي وميزات مثل الاكتئاب واللامبالاة والعجز الإدراكي. 1 لذلك يطلبون جرعات أعلى من مركبات استبدال الدوبامين للتخفيف من فترات التوقف. في الغالب يؤدون مآخذ L-dopa / DDC-I إضافية. 38 & # x201340 التنظيم الداخلي للنقل العصبي أحادي الأمين يفقد أكثر فأكثر قدرته على التعويض والتخزين المؤقت. 5 بسبب التدفق الزائد المؤقت للعلاج من l-dopa والدوبامين ، يتم تحويل L-dopa أيضًا في الخلايا العصبية المولدة للسيروتونين. 5،41 ، إعادة امتصاص الدوبامين العصبية الخاصة - ويصبح نشاط نقل الدوبامين داخل الخلايا غير منتظم. 5 نظريًا ، قد يكون لمثبطات التصوير بالرنين المغناطيسي تأثير استقرار وبالتالي مفيد. 5 على وجه الخصوص ، قد يوفر الدمج مع كبسولات L-dopa الفموية الجديدة الممتدة المفعول ، مثل Rytary & # x00AE (المعروفة سابقًا باسم IPX066) ، افتراضيًا توصيل دماغ أكثر استمرارًا لـ l-dopa. 42،43 في الختام ، تشير هذه الاعتبارات إلى أن استخدام وفعالية DRT-I يعتمدان على مراحل معينة من PD مع تعبيرها غير المتجانس المرتبط بالأعراض الحركية وغير الحركية والصيدلة لمركبات استبدال الدوبامين الإضافية.


تنظيم ناقل الدوبامين عن طريق الفسفرة

إن ناقل الدوبامين (DAT) هو بروتين فسفوري عصبي ويستهدف الأدوية ذات التأثير النفساني الذي يلعب دورًا حاسمًا في إنهاء انتقال الدوبامين عن طريق إعادة امتصاص الدوبامين من الفضاء المشبكي. وبالتالي ، فإن التحكم في نشاط DAT والتعبير عن غشاء البلازما هما أمران محوريان في الإجراءات الدوائية والتنظيم المكاني والزماني لمستويات الدوبامين المشبكي. تنتقل DATs بسرعة بين غشاء البلازما والمقصورات الداخلية في كل من الطرق التأسيسية والبروتينية المعتمدة على بروتين كيناز C. تعمل منشطات كيناز ومثبطات الفوسفاتيز والركائز المنقولة على تعديل فسفرة DAT والنشاط ، ولكن الآليات الأساسية ودور الفسفرة في هذه العمليات غير مفهومة جيدًا. يتم أيضًا تحفيز التغييرات التكيفية المعقدة في وظيفة DAT التي يحتمل أن تكون مرتبطة بهذه العمليات بواسطة المنبهات النفسية وموانع النقل العلاجية مثل الكوكايين والميثيلفينيديت. يقدم هذا الفصل لمحة عامة عن الحالة الراهنة للمعرفة فيما يتعلق بفسفرة DAT وعلاقتها بنشاط الناقل والاتجار. قد يؤدي الفهم الأفضل لكيفية تنظيم الخلايا العصبية للدوبامين لوظيفة DAT ودور الفسفرة إلى تحديد أهداف علاجية جديدة لعلاج اضطرابات الدوبامين والوقاية منها.


يزيد التحويل المتعدد الناجم عن علم البصريات الوراثي لناقل الدوبامين من الامتصاص والانتقال إلى غشاء البلازما

يعتبر ناقل الدوبامين (DAT) ضروريًا لإعادة امتصاص الناقل العصبي الدوبامين (DA) في الدماغ. تم الإبلاغ عن المنشطات النفسية والميثامفيتامين (METH) والكوكايين (COC) للحث على تكوين مجمعات DAT المتعددة في الجسم الحي وفي المختبر. كان تفسير وظيفة DAT المتعددة في المقام الأول في سياق المركبات التي تحفز التعديلات الهيكلية والوظيفية لـ DAT ، مما يعقد فهم أهمية تعدد DAT. لفحص التعددية في غياب روابط DAT وكذلك في وجودها ، قمنا بتطوير وهم رواية انصهار جيني ضوئي من cryptochrome 2 و DAT مع مراسل فلورسنت mCherry (Cry2-DAT). باستخدام الضوء الأزرق للحث على تكوين مركب بروتين متعدد الأبعاد Cry2-DAT ، تمكنا في نفس الوقت من اختبار المساهمات الوظيفية لتعدد DAT في غياب أو وجود ركائز أو مثبطات بدقة عالية الزماني المكاني. لقد وجدنا أن مولدات Cry2-DAT المحفزة بالضوء الأزرق زادت بشكل كبير من امتصاص IDT307 وربط MFZ 9-18 في غياب الروابط وكذلك بعد علاج METH و nomifensine (NOM). أدى الضوء الأزرق الناجم عن تعدد Cry2-DAT إلى زيادة تحديد مكانة التلوين مع إعادة تدوير علامة endosomal Rab11 وخفض التواجد في الإندوسومات المبكرة الإيجابية لـ Rab5 والإندوسومات المتأخرة الإيجابية لـ Rab7. تشير بياناتنا إلى أن زيادة الامتصاص والربط ينتج عن التهريب المستحث والسريع لمعدلات DAT إلى غشاء البلازما. تشير بياناتنا إلى أن أجهزة DAT المتعددة قد تعمل للمساعدة في الحفاظ على توازن DA.

الكلمات الدالة: ناقلة الدوبامين (DAT) كريبتوكروم 2 (Cry2) ميثامفيتامين (METH) علم البصريات الوراثي متعدد القسيمات.

حقوق النشر © 2021 المؤلفون. تم النشر بواسطة Elsevier Inc. جميع الحقوق محفوظة.

بيان تضارب المصالح

تضارب المصالح يعلن المؤلفون أنه ليس لديهم تضارب في المصالح مع محتويات هذه المقالة.


استقلاب الدوبامين والنوربينفرين

في حين أن إعادة امتصاص الكاتيكولامينات يلعب دورًا مهمًا في تنظيم مستويات التشابك ، فإن التمثيل الغذائي يساهم أيضًا بشكل كبير في إنهاء النقل العصبي للكاتيكولامين. تختلف الوفرة النسبية ونشاط إنزيمات استقلاب الكاتيكولامين باختلاف الأنواع وفي مجموعات الخلايا المختلفة ، لذا فإن هذه العوامل تملي التركيز النسبي لمستقلب معين موجود في نسيج أو سائل معين. يمكن أن تحفز إما مونوامين أوكسيديز A (MAO) أو كاتيكول- O- ميثيل ترانسفيراز (COMT) الخطوة الأولى في هدم الكاتيكولامين.

يقع MAO على الأغشية الخارجية للميتوكوندريا ، وبالتالي ، في الدماغ ، يوجد بشكل أساسي في النهايات العصبية والدبقية. في الأطراف ، يوجد MAO بتركيزات عالية بشكل خاص في الكبد والكلى. تقوم الجينات المنفصلة بترميز شكلين إسويين من MAO (النوعان A و B) ، والتي تميزت بخصوصية الركيزة والحساسية لمثبطات انتقائية لا رجعة فيها كلورجيلين وديبرينيل (سيليجيلين). في الدماغ ، يقع MAO-A بشكل مفضل في الخلايا العصبية الدوبامينية والنورادرينالية ، بينما يبدو أن MAO-B هو الشكل الرئيسي الموجود في الخلايا العصبية والدبقية. تُستخدم مثبطات MAO في علاج الاكتئاب ومرض باركنسون ، وتتوافر الآن مثبطات عكوسة لكل من MAO-A (على سبيل المثال ، موكلوبميد) و MAO-B (لازابيميد).

يبدو أن COMT المرتبط بالغشاء موجود بشكل أساسي في الخلايا العصبية بعد المشبكي ، على الرغم من وجود شكل قابل للذوبان مع تقارب أقل للكاتيكولامينات في الخلايا الدبقية ، كما يتم توزيعه على نطاق واسع خارج الدماغ. في التجارب السريرية ، ثبت أن مثبطات COMT تطيل مدة عمل L-DOPA في علاج مرض باركنسون.

يتم تقليل مادة الألدهيد الوسيطة التي يحتمل أن تكون سامة المتولدة في تفاعل MAO (3،4-ثنائي هيدروكسي فينيل أسيتالديهيد للدوبامين ، 3،4-ثنائي هيدروكسي فينيل جليكول ألدهيد للنورإبينفرين) إلى كحول (عن طريق اختزال الألدهيد الخلوي و / أو اختزال الألدوز) أو يتأكسد إلى حمض (عن طريق نازعة هيدروجين الألدهيد الميتوكوندريا). في الدماغ ، يُفضل تكوين مستقلبات الحمض من الدوبامين ، بينما تسود مستقلبات الكحول في عملية تقويض النوربينفرين المركزية. إن نازعة هيدروجين الكحول قادرة على تحفيز التحويل البيني للكحول والألدهيد. إن خصوصية الركيزة والمثبط لهذه الإنزيمات الثلاثة الأخيرة محدودة.

بسبب التوزيع الخلوي لـ MAO ، يمكن تكوين حمض الهوموفانيليك (HVA) وحمض homovanillic (HVA) بسبب التوزيع الخلوي لـ MAO يتكون 3-ميثوكسي-4-هيدروكسي فينيل-جليكول (MHPG) بشكل أساسي خارج العصبونات. في ظل ظروف الراحة ، ينشأ جزء كبير من التمثيل الغذائي من الأمين المتسرب بشكل سلبي من التخزين الحويصلي. المنتجات النهائية الرئيسية لاستقلاب الكاتيكولامين في دماغ الرئيسيات هي HVA (للدوبامين) و MHPG (للنوربينفرين) على التوالي ، بينما في دماغ الفئران هما DOPAC و DOPAC-sulfate (للدوبامين) و MHPG- كبريتات (للنوربينفرين) ، على التوالي. في الأطراف ، المستقلب الرئيسي لاستقلاب النوربينفرين هو حمض الفانيومانديليك (VMA) (يتكون من MHPG المنتشر في الكبد) ، وبالنسبة للدوبامين ، فإن المستقلب الأساسي هو HVA (يتكون إلى حد كبير خارج الكبد).

بالإضافة إلى ذلك ، فإن الكاتيكولامينات ومستقلباتها في المخ والأطراف هي ركائز للفينول سلفوترانسفيراز ، مكونة اتحادات الكبريتات. كيرسيتين وحمض الميفيناميك وحمض التولفيناميك هي مثبطات للفينول سلفوترانسفيراز ، لكنها تظهر انتقائية أكثر للصيغة P ، في حين أن الكاتيكول هي ركائز تفضيلية للصيغة M. في المحيط ، تتشكل اقترانات الجلوكورونيد من الكاتيكولامينات والمستقلبات عن طريق عمل UDP-glucuronosyltransferases. بمجرد الاقتران ، لم يعد المركب ركيزة فعالة لـ MAO أو COMT.

يمكن أن يكون قياس تركيز أنسجة مستقلبات الكاتيكولامين (أو نسبة تراكيز المستقلب إلى الأمين الأم) مؤشرا بيوكيميائيا مفيدا للنشاط الأيضي أو استخدام المرسل في نظام عصبي. على الرغم من وجوده بتركيز منخفض جدًا ، ويخضع للتغير السريع بعد الوفاة ، يبدو أن القياس الدقيق لتركيز الأنسجة لـ 3-ميثوكسيترامين يوفر مؤشرًا بعد الوفاة لإطلاق الدوبامين.


الملخص

وجهة النظر التي طال أمدها هي الكوكايين ويتم توسط التأثيرات الدوائية عن طريق تثبيط امتصاص أحادي الأمين. ومع ذلك ، فإن العقاقير ذات الاختراق السريع للدماغ مثل سيبوترامين ، بوبروبيون ، مازيندول وتيسوفينسين ، التي تعادل أو أقوى من الكوكايين كمثبطات امتصاص الدوبامين ، لا تنتج آثارًا ذاتية ملحوظة مثل "ارتفاعات" المخدرات أو النشوة لدى المتطوعين البشريين ذوي الخبرة بالمخدرات. علاوة على ذلك ، فهي مزعجة ومكره عندما تعطى بجرعات عالية. في الجسم الحي أظهرت التجارب على الحيوانات أن علم الصيدلة أحادي الأمين للكوكايين يختلف اختلافًا عميقًا عن مثبطات امتصاص أحادي الأمين الأخرى الموصوفة ، باستثناء ميثيلفينيديت. قادتنا هذه النتائج إلى استنتاج أن المظهر غير المعتاد للمنشطات للكوكايين والمركبات ذات الصلة ، مثل ميثيلفينيديت ، لا يتم التوسط فيه عن طريق تثبيط إعادة امتصاص أحادي الأمين وحده.

نصف النتائج التجريبية التي تشير إلى أن الكوكايين يعمل كمعدّل خيفي سلبي لتغيير وظيفة ناقل إعادة امتصاص الدوبامين (DAT) وعكس اتجاهه في النقل. ينتج عن هذا نقل الدوبامين المعتمد على الحرق إلى الشق المشبكي. وبالتالي ، فإن الآلية المقترحة للكوكايين تختلف عن غيرها من المعدلات التفاضلية السلبية الجزيئية الصغيرة لناقلات إعادة امتصاص أحادي الأمين ، على سبيل المثال SoRI-6238 ، والتي تقلل فقط من معدل النقل الداخلي. نظرًا لأن الدور الفسيولوجي لـ DAT هو إزالة الدوبامين من المشبك ، وأن عمل الكوكايين هو عكس ذلك ، فقد افترضنا أن تأثير الكوكايين يماثل ناهض معكوس. إذا تم التحقق من صحة هذه الفرضية ، فإن الكوكايين هو المركب النموذجي الذي يمثل فئة جديدة من الأدوية أحادية الأمين DAT "ناهضات معكوسة".


بكل سرور

المكافآت المالية واللقاءات الجنسية والأطعمة اللذيذة والأوسمة المهنية كلها أشياء يبذل الناس جهدًا لتحقيقها. نحن نحبهم جميعًا لأننا نحب المتعة.

تعالج أدمغتنا جميع الأنشطة الممتعة بنفس الطريقة: فهي تطلق الدوبامين. الدوبامين هو ناقل عصبي - مادة كيميائية في الدماغ تنقل المعلومات في جميع أنحاء الدماغ والجسم. يتم إطلاقه في النواة المتكئة: مجموعة من الخلايا العصبية الواقعة تحت القشرة الدماغية. القشرة الدماغية هي الطبقة الخارجية للدماغ ، وهي مسؤولة عن & # 8220 ترتيب أعلى & # 8221 وظائف مثل اللغة ومعالجة المعلومات. يشير علماء الأعصاب إلى هذه المنطقة بأكملها باسم الدماغ & # 8217s & # 8220 مركز المتعة. & # 8221

يتسبب تعاطي الكوكايين في زيادة قوية للدوبامين في النواة المتكئة ويخلق اختصارًا لمركز المتعة في الدماغ.

تحدث عملية. يستخدم الكوكايين ويتبعه إحساس بالبهجة. ثم يتم إنشاء الذكريات بواسطة الحُصين - وهي منطقة صغيرة من الدماغ مرتبطة بالذاكرة والتنقل المكاني. بعد ذلك ، يتم إنشاء استجابة مشروطة من قبل اللوزة الدماغية - مركز الدماغ & # 8217s للعواطف والسلوك العاطفي والتحفيز.

الاستجابة المشروطة هي رد فعل مكتسب لدوافع محددة. على سبيل المثال ، الارتعاش عندما تشعر بالبرودة منبه غير مشروط ، ولكن الارتعاش عندما تسمع جرسًا سيكون رد فعل مكتسبًا أو استجابة مشروطة.

وفقًا للمعهد الوطني لتعاطي المخدرات ، اكتشف العلماء أن الكوكايين يعمل عن طريق منع إزالة الدوبامين من المشبك ، مما يؤدي إلى تراكم الدوبامين وتضخيم الإشارة إلى الخلايا العصبية المستقبلة. & # 8221


الملخص

يربط ميثيل فينيدات (ريتالين) انتقائيًا اختياريًا وانتقائيًا انتقائيًا بناقل الدوبامين (DAT) ويمنع إعادة امتصاص الدوبامين مع فاعلية في المختبر وفي الجسم الحي مماثلة لتلك الموجودة في الكوكايين. على عكس الكوكايين ، فإنه يظهر القليل ، إن وجد ، من التسامح أو مسؤولية الإدمان. نظرًا لأن هذا المركب له تاريخ سريري كبير ، فإنه يوفر نموذجًا ممتازًا يمكن من خلاله تصميم الأدوية المحتملة لتعاطي الكوكايين. لطالما افترض أن النيتروجين ، كما هو الحال في الكوكايين والميثيلفينيديت ، ضروري للتفاعل مع ناقلات أحادي الأمين. لقد أظهرنا سابقًا أن نيتروجين أمين في نظائر فينيل تروبان للكوكايين ليس ضروريًا لمنح تقارب ربط عالٍ بـ DAT. نبلغ الآن عن تخليق نظائرها من حمض الميثيلفينيديت ، بما في ذلك أربعة أيزومرات نقية متجانسة من 2- (3،4-ثنائي كلورو فينيل) -2- (رباعي هيدروبيران-2-يل) إستر ميثيل حامض الخليك. ال ثلاثة الأيزومرات هي مثبطات قوية وانتقائية لـ DAT. هذا هو التعميم الأول لمبدأ أن وجود النيتروجين ليس ضرورة لتثبيط DAT.

لمن يجب توجيه المراسلات. الهاتف: 781-932-4142. الفاكس: 7695-933-781. البريد الإلكتروني: [email & # 160protected]


شاهد الفيديو: إسحق كيف تزيد الدوبامين (يونيو 2022).


تعليقات:

  1. Severn

    تدعوك المجلة الموضوعية على الإنترنت حول الموضة والأزياء للتعرف على المواد والمقالات المتعلقة بالموضة المعاصرة. ستضفي صورنا إشراقة على عملية القراءة وستمنحك المتعة. يتم تحديث موقعنا بانتظام وننشر مقالات وصورًا جديدة.

  2. Salih

    يحدث ذلك ... مثل صدفة

  3. Eckerd

    موضوع لا مثيل له ، إنه ممتع جدًا بالنسبة لي))))

  4. Wanjala

    نحن نتكلم.

  5. Celdtun

    الجملة ممتاز

  6. Jerrold

    تماما أشارك رأيك. في ذلك شيء هو أيضا فكرة ممتازة ، أنا أؤيد.

  7. Dhimitrios

    لم أكن هنا منذ وقت طويل.



اكتب رسالة