معلومة

هل البريونات ظاهرة بيولوجية حديثة؟

هل البريونات ظاهرة بيولوجية حديثة؟


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

هل هناك دليل يشير إلى ما إذا كانت البريونات موجودة لجزء كبير من التاريخ التطوري ، أو لعبت دورًا في التاريخ التطوري ، أم أنها في الواقع تقنية بيولوجية حديثة اخترعتها الطبيعة الأم؟ هل هناك دليل أو بيانات كيميائية حيوية على أن البريونات قد تسبق الخلايا؟


تُظهر تجارب الضربة القاضية على بروتينات البريون غير المرضية ("PrP") تلفًا في الخلايا العصبية. لذلك هناك ضغط تطوري للحفاظ على تسلسلها وتعبيرها. يبدو أن الطفرات في PrP والمناطق التنظيمية ذات الصلة ضارة ولن يتكاثر الكائن الحي على الأرجح.

تستكشف ورقة هنا هذا السؤال وتوضح تجريبيًا أن البريونات المسببة للأمراض - PrP الطبيعي الذي ينعكس في شكل يسبب المرض - يخضعون لضغط الاختيار:

باختصار ، تُظهر البريونات السمات المميزة للتطور الدارويني: فهي عرضة للطفرة ، كما يتضح من التغييرات الوراثية في خصائصها المظهرية ، والتضخيم الانتقائي ، كما هو موثق من ظهور مجموعات سكانية متميزة في بيئات مختلفة.

إلى الحد الذي تكون فيه الأعضاء المعرضة للبريونات الشاذة قد خضعت للتطور ، يمكن للمرء أن يستنتج من هذا أن البريونات نفسها ستكون تحت ضغط الاختيار للتكيف ، مع تغير بيئتها المضيفة.

علاوة على ذلك ، هناك ورقة أخرى تناقش التشابه على مستوى التسلسل لـ PrP بين الكتل:

إن وجود جينات PrP للإنسان والفأر ضمن مجموعات مخلقة محفوظة (Sparkes وآخرون 1986) ووجود جين aPrP في الدجاج (Gabriel et al. 1992) يجادلان بأن جين PrP كان موجودًا قبل انتواع الثدييات. في الثدييات ، تظهر متواليات DNA الخاصة بترميز ORFs PrP عمومًا تشابهًا بنسبة 90 ٪. كما هو متوقع ، تزداد درجة التشابه على مستوى الأحماض الأمينية إلى> 95٪ عند مقارنة PrPs من الرئيسيات المختلفة (Schätzl et al. 1995) ولكنها تكون أقل بكثير عند مقارنة PrP البشري بدرجة الجرابيات (∼70٪) (ويندل وآخرون 1995). تم العثور على درجة أقل من التنادد عند مقارنة PRP البشري مع تلك الموجودة في الدجاج (30٪) (Harris et al. 1989؛ Gabriel et al. 1992). محاولات العثور على الجينات المرتبطة بـ PrP في حقيقيات النوى المنخفضة ، حتى الآن ، باءت بالفشل (Oesch et al.1991).

هناك تقدير لـ 600 مليون سنة من المسافة التطورية بين البشر والدجاج ، بالعودة إلى سلفهم المشترك:

عاش آخر سلف مشترك للطيور والثدييات (Clade Amniotes) منذ حوالي 310-330 مليون سنة ، لذلك 600 مليون سنة من الزمن التطوري يفصل البشر عن Aves ، 300 مليون سنة من هذا السلف المشترك إلى البشر ، بالإضافة إلى 300 مليون سنة من هذا الجد إلى الطيور.

قد يوحي هذا لي أن PrP كان موجودًا منذ فترة ، على الأقل 330 مليون سنة وربما أطول ، وأن الطيات الشاذة والمرضية لـ PrP كانت تتطور منذ ذلك الحين (جنبًا إلى جنب مع PrP ، نفسه).


تحديث: لاحظ أن البروتينات الشبيهة بالبريون قد تم اكتشافها الآن في الأركيا.

لاحظ أن بروتينات البريون هي عنصر مهم في تاريخ الخميرة الطبيعي.

إذا تم تقاسمها بين الخميرة ، والسلويات ، والعتائق (التي تشعبت منذ ما لا يقل عن مليار سنة) ، يمكن للمرء أن يجادل في أن البريونات هي:

  1. قديم للغاية (> 1 مليار سنة منذ ذلك الانقسام).
  2. وهي ظاهرة تنشأ بشكل عفوي في البروتينات. هناك بعض الدعم لهذا ، انظر على سبيل المثال هنا.

إذا نشأت البريونات تلقائيًا في البروتينات ، فمن المنطقي الافتراض أنها كانت موجودة طالما أن البروتينات صنعت في أي تنوع (على سبيل المثال منذ نشأة الحياة الخلوية).


بريون

البريونات هي بروتينات مشوهة ولديها القدرة على نقل شكلها المشوه إلى متغيرات طبيعية من نفس البروتين. أنها تميز العديد من الأمراض التنكسية العصبية المميتة والقابلة للانتقال في البشر والعديد من الحيوانات الأخرى. [3] ليس معروفًا سبب اختلال البروتين الطبيعي ، ولكن يُشتبه في أن الهيكل غير الطبيعي ثلاثي الأبعاد يمنح خصائص معدية ، مما يؤدي إلى انهيار جزيئات البروتين القريبة في نفس الشكل. الكلمة بريون مشتق من "الجسيمات المعدية البروتينية". [4] [5] [6] الدور المفترض للبروتين كعامل معدي يقف على النقيض من جميع العوامل المعدية الأخرى المعروفة مثل أشباه الفيروسات والفيروسات والبكتيريا والفطريات والطفيليات ، وكلها تحتوي على أحماض نووية (DNA ، RNA أو كليهما).

يُفترض أن الأشكال الإسفنجية البريونية لبروتين البريون (PrP) ، التي تكون وظيفتها المحددة غير مؤكدة ، هي سبب الاعتلال الدماغي الإسفنجي القابل للانتقال (TSEs) ، [7] بما في ذلك سكرابي في الأغنام ، ومرض الهزال المزمن (CWD) في الغزلان ، والاعتلال الدماغي الإسفنجي البقري ( مرض جنون البقر (BSE) في الأبقار (المعروف باسم "مرض جنون البقر") ومرض كروتزفيلد جاكوب (CJD) في البشر. تؤثر جميع أمراض البريون المعروفة في الثدييات على بنية الدماغ أو الأنسجة العصبية الأخرى كلها تقدمية ، وليس لها علاج فعال معروف ، ودائمًا ما تكون قاتلة. [8] حتى عام 2015 ، كان يُنظر إلى جميع أمراض البريون المعروفة في الثدييات على أنها ناتجة عن بروتين البريون (PrP) ، ولكن في عام 2015 ، تم افتراض أن الضمور الجهازي المتعدد (MSA) ناتج عن شكل بريون من ألفا سينوكلين. [9]

تشكل البريونات تجمعات غير طبيعية من البروتينات تسمى الأميلويد ، والتي تتراكم في الأنسجة المصابة وترتبط بتلف الأنسجة وموت الخلايا. [10] الأميلويد مسؤول أيضًا عن العديد من الأمراض العصبية التنكسية الأخرى مثل مرض الزهايمر ومرض باركنسون. [11] [12] تجمعات البريون مستقرة ، وهذا الاستقرار الهيكلي يعني أن البريونات تقاوم التمسخ بواسطة العوامل الكيميائية والفيزيائية: لا يمكن تدميرها بالتطهير العادي أو الطهي. وهذا يجعل التخلص من هذه الجسيمات واحتوائها أمرًا صعبًا.

مرض البريون هو نوع من البروتيوباثي ، أو مرض يصيب البروتينات الشاذة بنيوياً. في البشر ، يُعتقد أن البريونات هي سبب مرض كروتزفيلد جاكوب (CJD) ، ومتغيره (vCJD) ، ومتلازمة جيرستمان-ستراوسلر-شينكر (GSS) ، والأرق العائلي المميت (FFI) ، والكورو. [4] هناك أيضًا دليل يشير إلى أن البريونات قد تلعب دورًا في عملية مرض الزهايمر ، ومرض باركنسون ، والتصلب الجانبي الضموري (ALS). أمراض تشبه البريون. [13] [14] [15] [16] تم تحديد العديد من بروتينات الخميرة على أنها ذات خصائص أولية. [17] [18] يخضع تكاثر البريون للاندماج والانتقاء الطبيعي تمامًا كما هو الحال بالنسبة للأشكال الأخرى من النسخ المتماثل ، ويختلف هيكلها اختلافًا طفيفًا بين الأنواع. [19]


أمراض البريون المحددة

المدرجة أدناه هي أمراض البريون التي تم تحديدها حتى الآن. لا يقدم مركز السيطرة على الأمراض حاليًا معلومات عن كل مرض بريون مدرج أدناه.

CJD الكلاسيكي هو مرض بريون يصيب الإنسان. وهو اضطراب تنكسي عصبي له سمات سريرية وتشخيصية مميزة.

داء كروتزفيلد جاكوب (vCJD) له خصائص سريرية ومرضية مختلفة عن داء كروتزفيلد جاكوب الكلاسيكي. يحتوي كل مرض أيضًا على ملف جيني خاص لجين بروتين البريون.

مرض جنون البقر المعروف أيضًا باسم مرض جنون البقر هو اضطراب عصبي تدريجي يصيب الماشية وينتج عن العدوى بعامل غير عادي معدي يسمى بريون.

CWD هو مرض بريون يصيب الغزلان والأيائل والموظ في بعض مناطق أمريكا الشمالية وكوريا الجنوبية والنرويج. في أمريكا الشمالية ، تم العثور عليه في كل من مجموعات الغزلان الحرة والأسيرة.


بريونز: إدخال جدل علمي معقد إلى فصل علم الأحياء.

لقد مر ما يقرب من 50 عامًا منذ أن افترض توماس كون ، في هيكل الثورات العلمية ، أن العلم لا يتقدم من خلال التراكم المطرد للمعرفة ، بل من خلال نظام المنافسة بين النماذج. إنهم يتنافسون على السيادة من خلال زيادة البخل ، والقوة التفسيرية ، والشعبية بين مجتمع العلماء (كون ، 1962). يوضح الجدل الحالي حول هوية البريونات (بروتينات خالية من الحمض النووي) كعوامل معدية لاعتلال الدماغ الإسفنجي القابل للانتقال (TSE) جميع القضايا التي ينطوي عليها مثل هذا النقاش.

بينما تغطي كتب البيولوجيا الثانوية والجامعات الحديثة العديد من الخلافات العلمية التي تم حلها منذ عقود وحتى قرون ، فإنها تفشل في تغطية الخلافات العلمية الحالية. تهدف هذه المقالة إلى معالجة هذا الإغفال من خلال تقديم جدل البريون في فصول علم الأحياء في المدارس الثانوية والكليات.

في عام 1982 ، اقترح عالم الكيمياء الحيوية وطبيب الأعصاب ستانلي بروزنر فرضية تتعلق بالبروتينات المعدية. حددهم على أنهم بريونات غير طبيعية ، وجسيمات بروتينية معدية قادرة على تحويل البريونات الطبيعية (البروتينات الموجودة بشكل طبيعي في الثدييات) إلى شكل غير طبيعي يسبب مرضًا مميتًا في الجهاز العصبي المركزي (CNS) في كل من الحيوانات والبشر. حتى الآن ، كان من المقبول أن العدوى يمكن أن تحدث فقط عن طريق الكائنات الأولية أو الفطريات أو البكتيريا أو الريكتسيا أو الفيروسات أو أشباه الفيروسات. فقط الأحماض النووية ، البوليمرات المعلوماتية ، كانت معروفة بقدرتها على تكرار نفسها ، وليس البروتينات. لاكتشاف البريونات التي افترض بروزينر أنها يمكن أن تسبب TSE ، حصل على جائزة نوبل في عام 1997.

إذا كانت فرضية Prusiner صحيحة ، فإن فهمنا للعالم العضوي سيتغير إلى الأبد. ومع ذلك ، تؤكد Laura Manuelidis (2007) ، وهي واحدة من أكثر العلماء المتفانين في هذا المجال ورئيسة علم الأمراض العصبية في كلية الطب بجامعة ييل ، أن "البريونات أصبحت بذلك طوباوية ، على الرغم من أن المراجعة الدقيقة للبيانات كشفت عن العديد من التناقضات". في الواقع ، حتى الفائزون بجائزة نوبل يمكن أن يخطئوا (Allchin ، 2008) ، بما في ذلك Prusiner ، وبالتالي تظل البريونات في عالم الفرضية (Manuelidis ، 2007).

على الرغم من البيانات المعارضة الشديدة المنشورة في The Lancet و Science و Virology و The Journal of Virology و Journal of Cellular Biochemistry و Viral Immunology و Journal of NeuroVirology و Proceedings of the National Academy of Sciences والعديد من المنشورات العلمية الأخرى ، معظم ، إن لم يكن كلها ، علم الأحياء تقدم الكتب المدرسية في الولايات المتحدة البريونات باعتبارها السبب الرئيسي لـ TSE. في حين أن هناك علماء مقتنعين بقدرة البريونات غير الطبيعية على التسبب في العدوى ، إلا أن هناك علماء آخرين ، بناءً على ملاحظاتهم وبياناتهم التجريبية ، لا يعتقدون أن البريونات يمكن أن تصبح معدية. يقترح Manuelidis أن البريونات قد تكون ببساطة جزءًا من المرحلة المتأخرة من المرض ، وليست جزءًا من السبب (Mihailova ، 2007) ، وأن العدوى بالبروتين PrP مشكوك فيها ، وربما غير موجودة (Manuelidis ، 2007).

* أكل لحوم البشر و ظهور TSE

نظرًا لأن الطلاب يبدون أكثر انخراطًا عندما يدمج المعلمون أمثلة من الثقافة الشعبية في مناقشات الفصل الدراسي (بريور ، 2008) ، يمكن للمرء أن يبدأ النظر في البريونات مع ذكر رواية الخيال العلمي لكورت فونيغوت ، مهد كات (1963) ، قبل تقديم الأعياد القاتلة (1997) ، وهو تاريخ حالة غير خيالي صادم لاكتشاف ووبائيات المرض الفتاك TSE. من المؤكد أن الحقيقة أغرب من الخيال إذا ما قارننا دراسة ريتشارد رودس الموثقة وأي من روايات الخيال العلمي لفونيغوت. يهتم Cat's Cradle ، الذي ينتهي بذروة نهاية العالم ، بقدرة النواة التي يمكنها تحويل الماء إلى جليد ، تمامًا كما يُزعم أن البريون غير الطبيعي يمكن أن يحول البريونات المضيفة إلى أشكال غير طبيعية ، مما يؤدي إلى أمراض الدماغ المميتة. تبدأ الأعياد القاتلة بوصف مراسم الدفن التي اعتادت نساء قبيلة فور ممارستها في غينيا الجديدة ، "آخر مكان بري على وجه الأرض". ستون امرأة أو أكثر مع أطفالهن وأطفالهم الصغار ، أسرة امرأة متوفاة ، كانوا يجتمعون لدفنها في بطونهم بدلاً من تركها لتتعفن في الأرض. قالت امرأة لعالم أنثروبولوجي (رودس ، 1997): "لماذا يجب أن نتخلص من اللحوم الجيدة؟ هذا ليس صحيحًا". كان المعزين يأكلون أجزاء الجسم ، بما في ذلك "العظام ، التي تفحموا في النار لتليينها" ، "حتى البراز يؤكل ويخلط مع السرخس الصالحة للأكل ويطهى في أوراق الموز" (رود ، 1997). أشارت السيدة فور إلى أن تفكيك جثث أقربائها "بدأ في عمر الجدة الأكبر سناً". "أنا أكلك" ، كان تحية أولية (رود ، 1997). لم يؤكل الميت الذي مات من مرض الجذام أو الإسهال.

بحلول عام 1950 ، كان مرض يسمى kuru (KOO-roo) ، والذي يعني الارتعاش من البرد أو الخوف ، قد قتل النساء في كل قرية فور. أحد أكثر الأعراض وضوحًا هو الضحك غير المبرر. وبسبب هذا ، أصبح المرض يُعرف باسم "ضحك الموت". سيفقد الضحايا قدرتهم على المشي ، يرتجفون بشكل لا يمكن السيطرة عليه ولكن ليس من البرد أو الخوف من أن كلامهم قد يصبح غير واضح. أخيرًا ، ستضعف قدرتهم على البلع لدرجة أن أقاربهم سيضطرون إلى مضغ الطعام للضحايا المحتضرين وإجباره على النزول إلى حناجرهم. واعتبر أن هذه الأعراض قد نتجت عن السحر. ومع ذلك ، فإن لحم النساء المقتولات بالسحر كان يعتبر عميدًا بما يكفي ليأكل من قبل النساء الأخريات. تم إلقاء اللوم على رجال فور لممارسة السحر على نسائهم وأطفالهم ، وكان السكان الأصليون في غينيا الجديدة يكرهون ويخشون. اعتقد الباحثون الطبيون الذين واجهوا أعراض النساء في البداية أنهم يتعاملون مع شكل جديد من أشكال التهاب الدماغ. كان الجزء من دماغ هؤلاء المرضى الذين تضرروا بشكل أساسي هو المخيخ. كشفت فحوصات التشريح عن ثقوب متعددة في هذا الجزء من الدماغ. والمثير للدهشة أنه لم يكن هناك التهاب كما هو الحال في التهاب الدماغ. ومن المثير للاهتمام أنه بعد توقف أكل لحوم البشر ، اختفى كورو تدريجيًا (Gajdusek ، 1977).

تم اكتشاف مرض غامض آخر ينطوي على تلف في الدماغ دون التهاب واضح في ألمانيا في عام 1913 من قبل الطبيب الشاب جيرهارد كروتزفيلد. كان لديه مريض تغيرت شخصيته المبهجة فجأة. لم تعد تريد أن تأكل أو تستحم ، بدأت بالصراخ أنها تمتلك شيطانًا وأنها ماتت وأرادت التضحية بنفسها. في الوقت نفسه ، كانت المرأة تعاني من نوبات مفاجئة من الضحك ، والكلام المشتت ، والهزات التي تشبه التشنج في ذراعها ، ورفرفة عضلات الوجه ، وردود الفعل المتغيرة ، والهزات التي بدأت كلما قامت بحركة إرادية. في ساعاتها الأخيرة ، ضعف بلع المرأة ودخلت في ذهول عميق. أعلن كروتزفيلد ، إدراكًا منه أن هذا مرض جديد ، النتائج التي توصل إليها في مجلة طبية ألمانية. قرأ ألفونس جاكوب ورقة كروتزفيلد واتصل به لأنه فقد أيضًا مرضى يعانون من أعراض مماثلة. وهكذا ، سمي هذا المرض بمرض كروتزفيلد جاكوب (CJD). واحدة من أكثر الخصائص إثارة للدهشة في kuru و CJD هي عدم وجود التهاب واضح في الدماغ التالف. في عام 1957 ، كان اختصاصي أمراض الأعصاب في المعهد الوطني للصحة ، إيغور كلاتزو ، أول من ربط كورو بمرض كروتزفيلد ياكوب ، بالتراسل مع عالم الفيروسات دانييل كارلتون جاجدوسك. بعد ذلك ، أدرك الطبيب البيطري ويليام هادلو أن سكرابي ، مرض الدماغ التنكسي الذي درسه في الأغنام ، كان أيضًا مشابهًا جدًا لـ kuru و CJD في البشر. من خلال دراسة أقسام دماغ الأغنام تحت المجهر ، حدد هادلو الثقوب المخيخية والإسفنج كما يحدث أيضًا في أدمغة ضحايا كورو وداء كروتزفيلد جاكوب ، بينما أثر أيضًا على القشرة الدماغية في مرض كروتزفيلد جاكوب ، ولكن ليس في ضحايا كورو.

تم توثيق سكرابي لأول مرة حوالي عام 1750. وتشمل أعراض الخراف المصابة بالسكراب تغيرات سلوكية مثل العض على أرجلهم ، والحكة ، وسحب الصوف من جوانبهم ، والاستجابة بشكل غير طبيعي للضوضاء. تصاب الحيوانات المصابة بالارتعاش وعدم التناسق الذي يتطور إلى الاحتشام والموت. كان معروفًا منذ عام 1930 أن مرض سكرابي معدي. الطريقة الأكثر شيوعًا للانتقال هي من السدود إلى نسلهم ونسلهم الآخر. لا يوجد علاج للسكرابي وتموت الحيوانات من شهر إلى ستة أشهر بعد ظهور الأعراض.

إذا كان لدى kuru و CJD نفس طبيعة scrapie ، فقد تكون تلك الأمراض التنكسية العصبية البشرية المميتة أيضًا معدية ، وبالطبع ستثير مخاوف الصحة العامة. في مختبر Gajdusek ، في الستينيات ، تم تجانس الأنسجة الدماغية لضحايا كورو وتلقيحها في تلك الخاصة بالشمبانزي. في غضون عامين ، أظهرت الحيوانات أولى علامات الخمول ، والاهتزاز والرعشة ، والحركات غير المنسقة ، وسرعان ما تبعها مزيد من التدهور الجسدي. تم تقسيم أدمغة حيوانات المختبر التي تم التضحية بها ، ومع مزيد من التحليل النسيجي ، كان من الواضح أن أمراض دماغها لا يمكن تمييزها عن أمراض ضحايا كورو. مما لا جدال فيه ، فقد ثبت أن المرض قابل للانتقال. إذا أمكن نقله إلى الشمبانزي ، فقد ينتقل إلى البشر. العلاقة بين الكورو وأكل لحوم البشر لم تعد موضع شك. لم يكن CJD محصوراً في غينيا الجديدة ، ولكنه كان يحدث في جميع أنحاء العالم. كان للأبقار البريطانية تاريخ طويل في إطعامها مكملات البروتين المصنوعة من فضلات الأغنام المصابة بالسكراب وحتى الأبقار النافقة المصابة. أطلق عليها ريتشارد رودس اسم "أكل لحوم البشر الصناعي" (رودس ، 1997). لا ينبغي أن يكون مفاجئًا أن تلك الأبقار ظهرت عليها أعراض تشبه إلى حد ما أعراض الأغنام المصابة ، والتي تُعرف اليوم باسم "مرض جنون البقر" أو مرض جنون البقر. أدى استهلاك لحوم الأبقار الملوثة إلى انتشار العدوى المميتة للإنسان. لا يؤدي الطبخ أو المطهرات الكيميائية أو التشعيع إلى تعطيل العامل المعدي ، وفي الوقت الحالي ، لا يوجد علاج لـ TSE. يتسابق العلماء لتحديد العامل الدقيق للمرض القاتل ، حيث لا يزال الجدل حول المصادر المحتملة دون حل. تستمر TSE في الانتشار في جميع أنحاء العالم ، مما يؤدي إلى قتل الأشخاص الذين يأكلون أنسجة الماشية المصابة بمرض جنون البقر ، والأطفال الذين عولجوا بهرمونات النمو البشري ، والمرضى في الجراحة (زرع ، ونقل الدم ، واستخدام الأدوات الجراحية الملوثة) ، وقطعان الأغنام ، والماشية ، والغزلان ، الأيائل والمنك. (انظر الجدول 1).

* بريونات أم لا بريونات - هذا هو السؤال

أظهرت التجارب الأولية أن العامل المسبب لـ TSE قادر على المرور عبر مرشح بكتيري. لا يسبب أي التهاب واضح ، ولا يسبب حمى ، ولا يشير إلى أي علامات أو أعراض أخرى للاستجابة المناعية. علاوة على ذلك ، كان هذا العامل شديد المقاومة لمثل هذه الإهانات مثل الغليان وحتى التعقيم. كما كان مقاومًا للتطهير بالكلوروفورم وحمض الكربونيك والفورمالديهايد القوي والأشعة فوق البنفسجية. لم تنمو أي بكتيريا في الأنسجة المصابة بالسكراب ، ولم يكن أي منها مرئيًا تحت المجهر الضوئي.

هل يمكن أن يكون العامل المسبب لـ TSE هو فيروس ، "قطعة من الأخبار السيئة مغلفة بالبروتين" ، كما قال بيتر مدور ساخرًا (رودس ، 1997)؟ يرفض العديد من العلماء هذا ، مشيرين إلى مقاومته للأشعة فوق البنفسجية ، والتي من المعروف أنها تقتل الكائنات الحية الدقيقة عن طريق إتلاف أحماضها النووية. أظهرت تجربة أُجريت في الستينيات على تجانس دماغ سكرابي مع إنزيمات معروفة بتلفها للأحماض النووية ، عدم وجود انخفاض في العدوى بينما التجانس مع الإنزيمات المعروفة بتلفها للبروتينات ، قللت العدوى بأكثر من تسعين بالمائة. فهل العامل المعدي بروتين؟ في البداية ، تبدو الإجابة الإيجابية على هذا السؤال بمثابة خيال علمي ، لأنه ، على حد علمنا ، لا تحدث العدوى عن طريق البروتينات ، بل بسبب الكائنات الحية الدقيقة. نحن نعلم أنه من أجل أن تتكاثر ، فإن الحمض النووي مطلوب. وفقًا للمبادئ الأساسية الحالية للبيولوجيا ، لا يمكن للبروتينات أن تتكاثر ، مسببة التهابات كما يفعل الحمض النووي. تفتقر البريونات إلى أي حمض نووي ، وبالتالي فهي تنتهك القاعدة "العالمية" لتخليق البروتين. لم يرغب فرانسيس كريك في التغاضي عن إمكانية وجود استثناء ، مشيرًا إلى أن اكتشاف استثناء "سيهز الأساس الفكري الكامل للبيولوجيا الجزيئية" (رودس ، 1997). ومع ذلك ، يجب على المرء ألا يقفز بعد إلى نتيجة سريعة. يمكن أن يكون العامل المعدي إما فيروسًا يكون جينومه محميًا من الأشعة فوق البنفسجية داخل طبقة متينة من البروتين ، أو فيروسًا فعالاً للغاية في إصلاح الضرر الإشعاعي لجينومه.

في هذا الوقت ، دعونا نتذكر ما يدور حوله Kurt Vonnegut's Cradle. في قصة الخيال العلمي هذه ، يخلق عالم نوويًا قادرًا على تحويل كل الماء على الكوكب ، بما في ذلك الماء في الخلايا البشرية والدم ، إلى جليد. في عام 1995 ، استعار بايرون كوجي وبيتر لانسبري الخيال العلمي لفونيغوت بعنوان بحث بعنوان "كيمياء عدوى سكرابي: الآثار المترتبة على استعارة" الجليد -9 "(لانسبري وأمبير كوجي ، 1995). نواة فونيغوت الوهمية هي "بذرة" قادرة على تحويل الماء السائل القريب إلى شكل بلوري. تصور Gajdusek عملية معدية مماثلة في العمل في TSE. اقترح أن بلورة نووية من PrP غير طبيعي هي العامل المعدي TSE. وفقًا لفرضيته ، فإن البريون غير الطبيعي قادر على تحويل البريون العادي إلى التشكل غير الطبيعي. صاغ Prusiner اسم "prion" وسعى بحماس لإثبات هذه الفرضية ، وبالتالي حصل على جائزة نوبل.

لا تزال وظائف البريونات في الفرد السليم غير واضحة. يقترح بعض الباحثين أنهم قد يلعبون دورًا في موت الخلايا والاستثارة العصبية. تنتج جميع الثدييات بريونات مضيفة في كل من الأفراد المرضى والأصحاء. يتم التعبير عن البريونات عبر الجهاز العصبي المركزي بأكمله ، خاصة في الحُصين ، والمخطط ، والفص الجبهي. تجعل التسلسلات الفريدة للأحماض الأمينية في البريون من الممكن لهذه الجزيئات أن يكون لها هيكلان مختلفان ومستقران من الدرجة الثالثة. نوع واحد ، يسمى بروتين بريون الخلوي ("الصحي") ([PrP.sup.C]) ، له طيات هيكل وظيفي مع العديد من القفزات [ألفا]. يحتوي بروتين البريون غير الطبيعي ([PrP.sup.Sc]) على العديد من الأوراق المطلية بـ [بيتا]. هم نفس البروتين ولكن يتم طيهم بشكل مختلف. [PrP.sup.Sc] هي ألياف ليفية أميلويد مجمعة في هياكل كبيرة. يقترح فريق Prusiner من علماء الأبحاث أن [PrP.sup.Sc] يحول [alpha]-helices إلى أوراق مطلية بـ [beta] (Pan et al. ، 1993) وبالتالي ينقل TSE (Prusiner ، 1998). دعونا نفكر في بعض البيانات العلمية التي تتعارض مع فرضية Prusiner بدلاً من دعمها:

1. ثبت أن أحد الطرق الرئيسية لانتقال TSE هو على طول القناة الهضمية حيث يغزو عامل معدي الغشاء المخاطي ، وبالتالي يصيب بقع باير. ومع ذلك ، فقد ثبت مؤخرًا أن PrP يتم تدميره بسرعة بواسطة سوائل المسار الغذائي (Jeffrey et al. ، 2006). إذا كان الأمر كذلك ، فإنه يجعل قدرة "PrP المعدية" على الزرع أكثر ، وعبور الحاجز الدموي الدماغي ، شبه مستحيلة. لا تتعارض الفرضية الفيروسية مع هذا الاكتشاف الجديد لأننا نعلم أن الفيروسات المعوية قادرة على تحمل إفرازات الحمض والمحلول للبروتين.

2. إن وجود مئات السلالات المختلفة من TSE في الأنواع المختلفة يتحدى أيضًا فرضية البريون. يعد وجود السلالات أحد السمات المميزة لعامل معدي يحتوي على حمض نووي. تم نقل هذه السلالات بنجاح من نوع واحد من الحيوانات إلى نوع آخر ، وحتى العودة إلى الأنواع الأصلية (على سبيل المثال ، من الأغنام إلى الفئران ، ثم الفئران إلى الأغنام) ، مع الحفاظ على هوية السلالة الفردية ، على الرغم من اختلافات PRP بين الأغنام والفئران (تمت مراجعتها في مانوليديس ، 2007). إن وجود أشكال مختلفة من PRP في تلك الأنواع أثناء الإصابة لا يرضي أول افتراضات كوخ التي تنص على أن العامل الممرض يجب أن يكون دائمًا موجودًا بشكل ثابت في كل حالة من حالات المرض. وبالتالي ، كيف يمكن لجزيئات البروتين أن تتصرف كأنها سلالات مختلفة بينما تظهر هويات مختلفة في سلالة واحدة من المرض؟

3. لا تتناسب العدوى و PrP مع السلالات. تظهر العديد من النماذج الحيوانية المختلفة في المختبرات المختلفة أن وجود PrP هو علامة ضعيفة لمستوى العدوى ، ونقص PrP لا يمنع العدوى (تمت المراجعة في Manuelidis ، 2007). لا تظهر بعض سلالات CJD البطيئة أي PrP قابل للاكتشاف. بيكر وآخرون. (2002) أن الخلايا الدبقية الصغيرة الحية من دماغ مصاب بمرض كروتزفيلد جاكوب لا تحتوي على بريونات يمكن اكتشافها ، لكنها تحتوي على مستويات قصوى من العدوى. تظهر دراسة أخرى أن "PrP لا يشفر ولا يغير الخصائص الخاصة بالعامل" (Arjona et al. ، 2004). إن منع تكوين البريونات بواسطة دواء مضاد للملاريا لا يطيل حياة ضحايا مرض كروتزفيلد جاكوب (كولينج ، 2009). هذه بعض الأمثلة من العديد من الدراسات التي لا تؤكد عدوى البريون. كانت البيانات الأولية المضللة ، التي تشير إلى أن PrP هو العامل المعدي ، نتيجة للصعوبات التقنية لتنقية PrP من الحمض النووي الموجود في الأنسجة الحيوانية المصابة ، وبالتالي ، غالبًا ما تحتوي المستحضرات المعدية على كمية كبيرة من الأحماض النووية.

4. "يمكن للمضيف التعرف على عامل TSE وتجنيد جهازه المناعي الفطري للاستجابة في وقت مبكر من 20 إلى 30 يومًا بعد التلقيح" بينما "يبدأ PRP في التراكم فقط في 90 يومًا بعد التلقيح ، وهو غير قادر على تنشيط نفس المناعة Pathways "(مانوليديس ، 2007). لو وآخرون. (2004) اكتشف استجابات المضيف المناعي الفطرية قبل حدوث تغييرات PrP. "تتفق استجابات المضيف هذه مع العامل الممرض الأجنبي ، ولكنها ليست مضيفة PrP المشفرة. كما أن التفشي الوبائي لمرض جنون البقر يتورط بشدة في عامل معدي خارجي" (Liu et al. ، 2008).

5. تم الكشف عن الجسيمات الشبيهة بالفيروسات في TSEs في العديد من عينات الأنسجة الحيوانية التجريبية من قبل العديد من المختبرات المختلفة (David-Ferreira et al.، 1968 Bignami & amp Parry، 1971 Lampert et al.، 1971 Baringer & amp Prusiner، 1978 Sklaviadis et al. ، 1992 Liberski & amp Brown، 2007 Manuelidis et al.، 2007). أدت المعالجة بتركيزات منخفضة من SDS إلى إزالة بروتين PrP المتبقي من هذه الجسيمات ، ولكنها لم تقلل من إصابتها بالعدوى. من ناحية أخرى ، أدى تعطيل معقدات الحمض النووي والبروتينات إلى تدمير 99.5 ٪ من العدوى (Manuelidis et al. ، 1995). لقد ثبت أن الخلايا المصابة بالسكراب وعوامل CJD تنتج جزيئات داخل الخلايا تشبه الفيروس 25 نانومتر (Manuelidis et al. ، 2007). حجمها مشابه لحجم فيروسات RNA الصغيرة. يؤدي تعطيل هذه الجزيئات الفيروسية إلى تدمير العدوى.

تستدعي وفرة البيانات والحجج العلمية بين شريحة مثيرة للإعجاب من العلماء ، والتي تتعارض وتتحدى فرضية Prusiner ، إعادة النظر المستمرة. من خلال تضمين الخلافات العلمية الحالية التي لم يتم حلها ، مثل الطبيعة الافتراضية للبريونات ، لأول مرة في دورات علم الأحياء ، يمكن تعريف الطلاب بواحد من أكثر الخلافات التي لم يتم حلها في ثقافة أحد التخصصات الدقيقة لدرجة أن العثور على الإجابة الحقيقية يمكن أن يكون من الصعب مثل "قضم الجرانيت" ، كما يقولون في روسيا. يمكن مقارنة الأهمية النظرية لموضوع البروتينات المعدية بمناقشات القرن الثامن عشر حول التوليد التلقائي ، على الرغم من أن مهمة تحديد طبيعة العامل المعدي لـ TSE القاتلة قد أثبتت أنها أكثر تعقيدًا بكثير مما تم حله بواسطة Francesco Redi و لويس باستور. هذا العامل الغامض ، مثل الشبح الجزيئي ، لا يزال "غير مرئي" بالنسبة لنا حتى في أكثر مستويات التكنولوجيا والبيولوجيا الجزيئية تعقيدًا. يمكن العثور على الإجابات عندما يبتكر علماء الأبحاث طرقًا جديدة لتقييم عدوى TSE. إن منح الطلاب الفرصة للتفكير في هذا الموضوع ومناقشته سيؤدي إلى توسيع نطاق خلفيتهم ومهاراتهم بشكل كبير ، حيث لا يزال المجتمع العلمي يبحث عن إجابات.

* أنشطة الفصل وتقييمها

من الأفضل تقديم جدل البريون في ختام دورة علم الأحياء. بعد تغطية المنهج العلمي ، وخصائص الكائنات الحية ، وبنية البروتينات والأحماض النووية ، والاستجابة المناعية ، والجهاز العصبي ، ومسلمات كوخ ، سيكون لدى الطلاب بعد ذلك خلفية للتعامل مع القضايا. نظرًا لأن هذا الجدل يتطلب تكامل المعرفة البيولوجية ، فضلاً عن المهارات اللازمة لتطبيق طريقة البحث العلمي ، يمكن استخدامها بشكل مفيد من قبل معلمي الأحياء سواء في المدارس الثانوية أو الكليات. يتم تقديم مثل هذا النزاع العلمي في شكل دراسات الحالة ، ويمكن النظر فيه خلال جلسة قائمة على الاستفسار. لزيادة المشاركة في الفصول الدراسية ، وفي نفس الوقت لمراجعة المواد التي تمت تغطيتها خلال الدورة ، فقد ابتكرت مناقشة حالة متقطعة حول TSE تتكون من جلستين. فيما يلي الإستراتيجية المقترحة في تناول الموضوع.

الجلسة الأولى: المرض الغامض

قدم تفاصيل عن أكل لحوم البشر في قبيلة فور في غينيا الجديدة ، ولكن قبل الكشف عن أي معلومات محددة عن TSE ، اسأل ، "ما الذي قد يكون تفسيرًا آخر لوفاة النساء الطليعات بخلاف الشعوذة؟" يجب على الطلاب كتابة فرضياتهم التشخيصية حتى يتمكنوا بعد ذلك من مقارنتها بالمعلومات الإضافية التي تم توفيرها لهم في النهاية. بعد ذلك ، قسّم الطلاب إلى مجموعات ، واطلب منهم مشاركة ومناقشة فرضياتهم مع بعضهم البعض.

بعد هذه المناقشات الجماعية ، قارن بين أعراض المرض لدى النساء الأول وأعراض تفشي الأمراض المماثلة الموجودة في أجزاء أخرى من العالم. زود الفصل بقائمة من الأسئلة التي توضح بالتفصيل الطريقة التي تتدهور بها أدمغة مرضى TSE. (انظر الجدول 2.)

قبل المضي قدمًا ، أشر إلى أنه إذا أردنا تلبية كل من افتراضات كوخ الأساسية (انظر الجدول 3) في التجارب التي أجريت مع كورو وداء كروتزفيلد جاكوب ، فسنكون لدينا دليل ليس فقط على أن هذه الأمراض معدية ، ولكننا سنتمكن من تحديد العدوى. وكيلات. اطلب من الطلاب إجراء بعض الأبحاث عبر الإنترنت حول العامل المسبب لمرض كروتزفيلد جاكوب ، ولخص النتائج التي توصلوا إليها في تقرير موجز.

الجلسة الثانية: الفيروس مقابل البروتين

في بداية هذه الجلسة ، اسأل الطلاب عما يعرفونه عن الخصائص المشتركة لخلية بدائية النواة ، مع إنعاش ذاكرتهم حول الاستجابات المناعية للعدوى البكتيرية. أشر إلى أن spiroplasma (البكتيريا الصغيرة الحلزونية الصغيرة المقاومة للحرارة التي تم اكتشافها في السبعينيات) كانت صغيرة جدًا لدرجة أنها يمكن أن تمر عبر المرشحات البكتيرية. غالبًا ما كانت هذه البكتيريا موجودة في حالات TSE ، ولكن ليس دائمًا (Alexeeva et al. ، 2006). هذه الحقيقة لا تفي بافتراض كوخ الأول ، وبالتالي تستبعد spiroplasma أو أي بكتيريا أخرى كعامل مسبب للمرض.

في هذه المرحلة من جلسة قائمة على الاستقصاء ، اعرض بيانات متضاربة من مجموعتي علماء الأبحاث المتعارضتين. في ضوء هذه المعلومات ، اسأل عما إذا كان أي طالب يريد إعادة النظر في فرضياتهم الأولية: "لماذا توصل هؤلاء العلماء إلى مثل هذه الاستنتاجات المتناقضة؟ هل يمكن إعادة النظر في الفرضيات المتعلقة بعدوى TSE؟" قد يرغب المرء في إعطاء واجب منزلي للبحث في منهجية دراسة TSE.

بعد تزويد الفصل بأوراق مختارة من المنشورات العلمية الرائدة التي تحتوي على بيانات متضاربة ، قم بإعداد "Abnormal PrP Trial". أعلن أن PRP غير الطبيعي يدفع بأنه "غير مذنب" في التسبب في TSE. يجب على مجموعة واحدة من الطلاب استنباط أساس منطقي للدفاع عن البريون غير الطبيعي ، بينما تقوم مجموعة أخرى بإعداد حجج الادعاء. خلال الجلسة ، يمكن للمرء أن يلفت انتباه الطلاب إلى الموضوعات التي تم تناولها في وقت سابق من العام الدراسي. (انظر الجدول 4.)

بعد "التجربة" ، من المتوقع أن يكتب كل طالب مقالًا عن "الطبيعة المؤقتة للعلوم والدراسات التي تمت على TSE." عند تقييم عملهم ، يجب على المرء الانتباه إلى أصالتهم وتفكيرهم النقدي وتفاصيلهم الواقعية وتكامل الموضوعات البيولوجية.

لقد لاحظت وجود مستوى عالٍ من اهتمام الطلاب خلال مثل هذه المناقشات المتقطعة في الفصل. يصبح الفصل مفتونًا بشكل خاص بالانتقال غير المعتاد لهذا المرض الفتاك وطبيعته. Students who were shy begin to ask questions. The class as a whole begins to question the fact that its textbooks have completely ignored the theoretical importance of the complex scientific controversy.

Many recent studies show that case studies increase student participation and improve student understanding of subject matter. However, one of the negative aspects is that it could become time-consuming. Introducing the current controversy on TSE. a teacher could "kill two birds with one stone" by covering the topic of prions from the curriculum while reviewing material for the final examination.

Below are low-power light microscope images of sections of the laboratory mouse's brain that has been affected by one of the strains of transmissible spongiform encephalopathy (TSE), a deadly disease in animals and humans.This strain had been passed from an infected cow to a human and then on to the mouse, preserving its original identity throughout transmission. The sections of the brain were taken from the same TSE-infected mouse. They have been stained using immunohistological techniques to reveal changes occurring due to the infection.

The top section is a part of the mouse's cerebrum. There are numerous activated microglial cells (red) that indicate an ongoing process known as microgliosis. On the section below, another staining of the cerebrum reveals numerous accumulations of abnormal prion proteins (also in red).This indicates a TSE infection.

In the third section of the brain, there is a brain stem and a cerebellum. While the brain stem is filled with abnormal prion proteins, there is no indication of their presence in the cerebellum. The same pattern is also evident in affected cows and humans with this TSE strain. The fact that the pattern remains the same in such transmission is characteristic of an infectious agent with nucleic acid.

.J., Rollins, S., Gasparich, G. E

., Lazar, J. & Rohwer, R. G. (2006). Absence of Spiroplasma or other baclerial 16S rRNA genes in brain tissue of hamsters with scrapie. Journal of Clinical Microbiology, 44(1), 91-97.

Alichin, D. (2008). Nobel ideals and Nobel errors. The American Biology Teacher, 70(8), 502-505.

Arjona, A., Simarro, L., Islinger, F., Nishida, N. & Manuelidis, L. (200'4). Two Creutzfeldt Jakob disease agents reproduce prion protein-independent identities in cell cultures. Proceedings of the National Academy of Sciences, 101 (23), 8768-8773.

Baker, C.A., Martin, D. & Manuelidis L. (2002). Microglia from CJD brain are infectious and show specific mRNA activation profiles. Journal of Virology, 76, 10905-10913.

Baringer, J. & Prusiner, S. (1978). Experimental scrapie in mice: ultrastructural observations. Annals of Neuropathology, 4(3), 205-211.

Bignami, A. & Parry, H. (1971). Aggregations of 35-nanometer particles associated with neural cytopathic changes in natural scrapie. Science, 171, 389-390.

Collinge, J. et al. (2009). Safety and efficacy of quinacrine in human prion disease (RION-1 study): a patient preference trial. المشرط. Available online at: http://www.thelancet.com/journals/ laneur/article/PIIS1474-4422(09)70049-3/ fulltext?version=printerFriendly

David-Ferreira, J., David-Ferreira, K., Gibbs, C. & Morris, J. (1968). Scrapie in mice: ultrastructural observations in the cerebral cortex. Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine, 127, 313-320.

Gajdusek, D.C. (1977). Unconventional viruses and the origin and disappearance of kuru. Science, 197, 943-960.

Jeffrey, M. et al. (2006). Transportation of prion protein across the intestinal mucosa of scrapie-susceptible and scrapie-resistant sheep.Journal of Pathology, 209, 4-14.

Kuhn, T.S. (1962). The Structure of Scientific Revolutions (3rd, 1996 ed.). شيكاغو: مطبعة جامعة شيكاغو.

, Gadjusek, D. & Gibbs, C. (1971). Experimental sponform encephalopathy (Creutzfeldt-Jakob Disease) in chimpanzees. Electron microscopic studies. Journal of Neuropathology and Experimental Neurology, 30, 20-32.

Lansbury, Jr., P.T. & Caughey, B. (1995). The chemistry of scrapie infection: Implication of the "ice 9" metaphor. Chemistry and Biology, 2(1), 1-5.

Liberski, P. & Brown P. (2007). Disease-specific particles without prion protein in prion diseases - phenomenon or epiphenomenon? Neuropathology and Applied Neurobiology, 33(4), 395-397.

Liu, Y., Sun, R., Chakrabarty, T. & Manuelidis, L. (2008). A rapid accurate culture assay for infectivity in Transmissible Encephalopathies. Journal of Neurology, 14(5), 352-361.

Lu, Z., Baker, C. & Manuelidis, L. (2004). New molecular markers of early and progres sive CJD brain infection.Journal of Cellular Biochemistry, 93, 644-652.

Mahlman, JD. (1998). Science and nonscience concerning human-caused climate warming: Role of controversy. Annual Review of Energy and the Environment, 23, 83-105.

Manuelidis, L. (2007). A 25-nm virion is the likely cause of transmissible spongiform encephalopathies. Journal of Cellular Biochemistry, 100, 897-915.

Manuelidis L., Yu, Zh-X., Barquero N. & Mullins, B. (2007). Cells infected with scrapie and Creutzfeldl-Jakob disease agents produce intracellular 25-nm virus-like particles. Proceedings of the National Academy of Sciences USA, 104(6), 1965-1970.

Manuelidis, L., Sklaviadis, T., Akowitz, A. & Fritch, W. (1995). Viral particles are required for infection in neurodegenerative Creutzfeldt-Jakob disease. Proceedings of the National Academy of Sciences USA, 92, 5124-5128.

Mihailova, M. (2007). Yale M.D. makes leap in mad

cow research. Yale Daily News. Available online at: http://www.yaledailynews.com/articles/view/19788.

Pan, K.-M. وآخرون. (1993). Conversion of [alpha]-helices into beta]-sheets features in the formation of the scrapie prion proteins. Proceedings of the National Academy of Sciences USA, 90, 10962-10966.

Prusiner S.B., Scott, MR., DeArmond S.J. & Cohen F.E

. (1998). Priori protein biology. Cell, 93, 337-347.

Pryor, G.S. (2008). Using pop culture to teach introductory biology. The American Biology Teacher, 70(7), 396-399.

Rhodes, R. (1997). Deadly Feasts. سايمون وأمبير شوستر.

Sklaviadis, T., Dreyer, R. & Manuelidis, L. (1992). Analysis of Creutzfeldt- Jakob disease infectious fractions by gel permeation chromatography and sedimentation field flow fraction. Virus Research, 26(3), 241-254.


PURPOSE OF REVIEW: Prion diseases continue to present a diagnostic and therapeutic challenge to clinicians and researchers worldwide. Many important aspects of prion biology remain unclear, and we still do not understand the nature of the infectious agent, the mechanisms leading to central nervous system damage, and the physiological function of the cellular prion protein. The current diagnostic tools for prion infections are breathtakingly insensitive when compared with those of other infectious diseases. Finally, there are hardly any therapeutic strategies. However, not all is gloomy, and many recent developments have advanced our basic understanding of prion diseases. RECENT FINDINGS: In most prion infections, the portal of entry is extraneural. Although we still do not understand all details, several molecules and cell types have been identified as key players in prion neuroinvasion. These include lymphotoxins and their receptors, follicular dendritic cells, and the autonomic nervous system. These advances in knowledge are spurring the exploration of strategies for postexposure prophylaxis. SUMMARY: The prion phenomenon is, at the same time, the cause of horrible diseases, and a fascinating biological enigma. The scope of this review is to discuss a selection of novel findings in prion research.

PURPOSE OF REVIEW: Prion diseases continue to present a diagnostic and therapeutic challenge to clinicians and researchers worldwide. Many important aspects of prion biology remain unclear, and we still do not understand the nature of the infectious agent, the mechanisms leading to central nervous system damage, and the physiological function of the cellular prion protein. The current diagnostic tools for prion infections are breathtakingly insensitive when compared with those of other infectious diseases. Finally, there are hardly any therapeutic strategies. However, not all is gloomy, and many recent developments have advanced our basic understanding of prion diseases. RECENT FINDINGS: In most prion infections, the portal of entry is extraneural. Although we still do not understand all details, several molecules and cell types have been identified as key players in prion neuroinvasion. These include lymphotoxins and their receptors, follicular dendritic cells, and the autonomic nervous system. These advances in knowledge are spurring the exploration of strategies for postexposure prophylaxis. SUMMARY: The prion phenomenon is, at the same time, the cause of horrible diseases, and a fascinating biological enigma. The scope of this review is to discuss a selection of novel findings in prion research.


How Common is the Prion Phenomenon?

An outstanding question in prion biology that remains to be answered is: how widespread is the prion phenomenon? Michelitsch and Weissman identified about 100 ORFs in S. cerevisiae as prion candidates based on the criterion of containing � Q + N within 80 consecutive amino acid residues. 28 Through an unbiased genetic screen, Derkatch et al. subsequently identified 11 ORFs that can function as Pin + , a factor or an event that can promote [PSI + ] de novo formation upon overexpression of SUP35. 29 Remarkably, all 11 ORFs identified by this screen contain a Q/N-rich region. Among these ORFs are Ure2, a known prion protein, and New1, another protein that cannot exist as a prion by itself but can form a heritable prion when its Q/N-rich region is fused with the functional domain of Sup35. 30 It remains unknown how many of the � Q/N-rich ORFs in S. cerevisiae are real prion proteins. To test each candidate individually using conventional methodology is highly time-consuming, with no guarantee of success. Since the Michelitsch and Weissman study was published in 2000, [SWI + ] is the only candidate whose identity as a prion has been confirmed (while this article was in its final step in print, identification of a new prion [MCA] was reported by Nemecek et al.). 32 A well-designed, systematic screening tactic will be helpful in identifying potential prion proteins. Obviously, being Q/N-rich alone is neither necessary nor sufficient to be qualified as a prion protein, as the mammalian PrP and بودوسبورا أنسيرينا HET-s do not contain significant Q/N-rich sequences. Moreover, polyQ polypeptides and some very Q/N-rich proteins are not able to adopt a prion conformation, including the yeast Snf5 protein, which we tested previously. 1 A recent report shows that the [Het-s] prion can form de novo and be propagated in S. cerevisiae, 31 indicating that S. cerevisiae is fully capable of harboring non-Q/N-rich prions. Thus, it is likely that the S. cerevisiae proteome contains non-Q/N-rich prion proteins that remain to be identified.

A significant number of the prion protein candidates in S. cerevisiae are transcription factors, 28 suggesting that prion-like conformational changes play an important role in influencing gene expression. The functions of the Q/N-rich regions in these transcription factors are poorly characterized. Moreover, like Swi1, a considerable number of these Q/N-rich transcription factors are chromatin-remodeling factors. Is prion-mediated epigenetic regulation of chromatin-based epigenetic regulation a widespread phenomenon? This 𠇍ouble” epigenetic regulation could have critical biological importance.


Variations on a theme

I return to my mantras about the antivaccine movement in the age of COVID-19: There is nothing new under the sun (in antivaccine circles), and everything old is new again (when it comes to antivaccine conspiracy theories and disinformation). Even the most obscure antivaccine pseudoscience and conspiracy theories are being resurrected, dusted off, tweaked a bit, and repurposed to use to attack COVID-19 vaccines. There doesn’t need to be any evidence or even biological plausibility, just science-y speculation that sounds impressive to people without a background in the relevant sciences. Classen’s claim that mRNA vaccines can cause prion disease leading to neurodegenerative disorders like Alzheimer’s disease is just another example of this.

With Classen’s claim, I’m hard pressed to think of an old antivaccine trope that hasn’t yet been weaponized against COVID-19 vaccines, with one exception. No one, to my knowledge, has yet claimed that COVID-19 vaccines cause autism. The reason for that omission is simple, however. As of today, no COVID-19 vaccine has been authorized for use in children. As soon as a COVID-19 vaccine is authorized or approved for use in children, antivaxxers will claim it causes autism. It’s coming. You know it is.


الملخص

Although human prion diseases are rare, the incidence of 'new variant' Creutzfeldt?Jakob disease in the United Kingdom is increasing exponentially. Given that this disease is probably the result of infection with bovine prions, understanding how prions replicate ? and how to counteract their action ? has become a central issue for public health. What are the links between the bovine and human prion diseases, and how do prions reach and damage the central nervous system?


4 The Copper Connection


Prion diseases are noteworthy for spreading inside the body at an alarming rate. Death usually occurs within months &ndash though sometimes years &ndash of contracting one, and there&rsquos little we know about the underlying causes. We don&rsquot know what causes proteins to misfold in the first place, and answers are hard to come by because of how rare the disease is.

According to some recent research, though, we may have found at least one culprit copper. Researchers from Iowa State University have found that copper ions in the body cause prions already present in the brain, spinal cord etc. to misfold. Exposure to copper was long thought to be associated with prions, and this was the first time it was proven in the lab. [7]


Mammalian prions

Claudio Soto (University of Texas, Galveston, USA) presented impressive results on في المختبر amplification of PrP Sc , the infectious form of PrP, in the protein misfolding cyclic amplification system (PMCA). He demonstrated that PMCA is capable of amplifying prion infectivity with indefinite dilutions of minuscule amounts of initial PrP Sc seeds. Soto emphasized the potential application of PMCA for detection of ultra-low levels of infectivity in blood. Surachai Supattapone (Dartmouth Medical School, Hanover, USA) presented the results of experiments in which PMCA was used to generate the protease-resistant conformer of the prion protein using PrP Sc purified from scrapie brains and PrP C (the normal conformer of PrP) purified from normal brains. Ongoing bioassay experiments with these في المختبر-generated PrP Sc produced in the presence of additional synthetic cofactors may eventually reveal all the molecular components required for the efficient replication of prions. While amplification of PrP Sc using components extracted from normal and scrapie brains seems completely successful, reconstitution of prion infectivity من جديد from synthetic components still remains puzzling.

In his presentation, Bruce Chesebro (Rocky Mountain Laboratories, Hamilton, USA) clearly demonstrated that prion toxicity could be separated from prion infectivity. He showed that the onset of typical clinical scrapie was substantially delayed in mice that expressed PrP without a glycosylphosphatidylinositol anchor. Remarkably, these mice were able to replicate prion infectivity and produced the protease-resistant conformer of PrP in the form of amyloid plaques, but failed to develop clinical symptoms of prion disease for a prolonged time. Byron Caughey (Rocky Mountain Laboratories, Hamilton, USA), on the other hand, took a biochemical approach to identifying the most infectious prion particles. Fractionation of PrP by size revealed that the highest level of infectivity per unit of mass belongs to particles with approximate molecular weights of only 300-600 kDa. A question of great interest is whether these highly infectious prion particles originate from fibril fragmentation or from distinct non-fibrillar species.

Neil Mabbott (Institute for Animal Health, Edinburgh, UK) discussed routes of prion migration between potential sites of exposure and the lymphoid tissues. He emphasized the possibility of acquiring infectious prions through the skin and the role of Langerhans cells (dendritic cells) in transporting prions to the lymphoid tissues. Adriano Aguzzi (University Hospital, Zurich, Switzerland) presented results that suggest a relatively high likelihood of prion transmission through urine, which could be one of the possible means of horizontal spread of prions in brain-wasting disease of elk and deer. Roger Morris (Wolfson Centre for Age-Related Disease, King's College London, London, UK) described his work on identifying the neuronal transmembrane receptor that is involved in the rapid recycling of PrP C and the cellular uptake of PrP Sc . He found that PrP Sc bound to the surface of primary neurons was rapidly endocytosed. Internalization of PrP Sc was in direct competition with internalization of PrP C , implying that the same receptor was involved in both processes.

Edward Malaga-Trillo (University of Konstanz, Germany) presented a new evolutionary perspective on the possible function of PrP and the molecular mechanisms driving the diversification of PrP domains from fish to mammals. He reported the establishment of a novel genetic model for prion research, the zebrafish. Most notably, using the zebrafish model, Malaga-Trillo presented the first clear PrP loss-of-function phenotypes, which might be used to delineate a conserved function of vertebrate PrPs during early development.

In the closing lecture, Christopher Dobson (University of Cambridge, UK) considered general questions of amyloid formation. He presented evidence in support of the concept that the ability of proteins to form amyloid is generic. Many normally non-amyloidogenic proteins can form amyloid في المختبر under conditions that destabilize their structure. The fact that very few proteins do form amyloid في الجسم الحي may be explained as a result of billions of years of protein evolution. This point of view predicts that, in general, proteins prone to convert to the prion state are not likely to carry a specific prion consensus sequence and are not likely to be identified by sequence analysis.

Probably, the most significant achievements reported at the conference related to prion structure, in both the sense of spatial structure and the role of the primary structure. Important questions for the future relate to the mechanisms of prion propagation, including the role of chaperones and possible curing mechanisms. The number and variety of known prion-like phenomena grows, but only the future will show the full picture of their occurrence and importance for living organisms.


شاهد الفيديو: البريون (يونيو 2022).


تعليقات:

  1. Zulugami

    أنا أتفق معك!

  2. Galvyn

    فكرة قيمة بالأحرى

  3. Waeringawicum

    قديم الطراز

  4. Val

    قلت بثقة ، وجدت إجابة على سؤالك على google.com



اكتب رسالة